肺癌の発生・進展過程における遺伝子変化

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09253256
• 研究種目: 重点領域研究
• 研究機関: 愛知県がんセンター
• 研究代表者: 高橋 隆 愛知県がんセンター, 超微形態学部, 部長 (50231395)
• 研究分担者: 谷田部 恭 愛知県がんセンター, 研究所, 研究員 (90280809) ; 増田 彰 愛知県がんセンター, 超微形態学部, 主任研究員 (50157202) ; 長田 啓隆 愛知県がんセンター, 超微形態学部, 室長 (30204176)
• キーワード: 肺癌 / がん抑制遺伝子 / がん遺伝子

研究概要

最近胃癌を抜いて本邦男性における癌死亡原因の第一位となった肺癌は、残念ながら依然として難治癌の代表例の一つである。我々は、肺癌の発症と進展の分子機構を解明し、一つの『疾患』として総合的に理解することを目指して、種々のがん遺伝子とがん抑制遺伝子異常がその発症・進展過程において果たす役割について多角的な研究を行ってきた。
本年度の研究においては、肺癌に高頻度な18q21欠失の標的遺伝子である事を既に報告したSmad2及びSmad4/DPC4遺伝子に加え、TGF-β不応性原因を探求すべくSmad3遺伝子の変異検索並びにヒトTAK1遺伝子の単離と変異検索を行ったが、いずれにも変異は検出されなかった。ヒト正常気道上皮細胞において、Smad3遺伝子の発現はTGF-β自身によって負に制御されていること、Smad3の構成的発現はアポトーシスを誘導することを明らかとした。
肺癌の発症に極めて重要な3p21.3上の未知の標的がん抑制遺伝子に対する候補遺伝子アプローチとして、細胞増殖抑制能を持つマウスCis遺伝子のヒトホモログを単離し、3p21.3にマップするとともに変異検索を行った。遺伝子異常は検出されなかったが、特に小細胞癌において発現の顕著な低下を認めた。
我々が始めて樹立に成功したヒト正常末梢胚上皮細胞株及び各種肺癌細胞株を用い、p27^<KIP1>の発現調節の癌化に伴う異常を明らかとした。さらに、肺小細胞癌における強発現と肺非小細胞癌における発現消失という対照的な結果を得るとともに、肺非小細胞癌外科切除例における予後因子としての重要性も明らかとした。

研究成果

• [文献書誌] Masuda,A.,et al.: "Establishment of human peripheral lung epithelial cell lines (HPL1) retaining differentiated characteristics and responsiveness to EGF,HGF and TGF-β" Cancer Res.57. 4898-4904 (1997)
• [文献書誌] Uchida,K.,et al.: "Molecular cloning of CISH,chromosome assignment to 3p21.3,and analysis of expression in fetal and adult tissues" Cytogenet.Cell Genet.78. 3-4 (1997)
• [文献書誌] Ishikawa,S.,et al.: "Genomic structure of the human PLCD1 (phospholipase C delta 1) locus on 3p22-p21.3" Cytogenet.Cell Genet.78. 58-60 (1997)
• [文献書誌] Nishio,M.,et al.: "prognostic significance of cyclin D1 and Rb expression in combination with p53 abnormalities in primary,resected non-small cell lung cancers" Clin.Cancer Res.3. 1051-1058 (1997)
• [文献書誌] Uchida,K.,et al.: "Altered transcriptional regulation of the insulin-like growth factor 2 gene in human hepatocellular carcinoma" Mol.Carcinog.18. 193-198 (1997)
• [文献書誌] Mitsudomi,T.,et al.: "Mutations of the p53 tumor suppressor gene as clonal marker for multiple primary lung cancers" J.Thorac.Cardiovasc.Surg.114. 354-360 (1997)
• [文献書誌] Goi,K.,et al.: "DNA Damage-associated dysregulation of the cell cycle and apoptosis control in cells with germ-line p53 mutation" Cancer Res.57. 1895-1902 (1997)
• [文献書誌] Nishida,K.,et al.: "In vivo effects of a recombinant toxin,mSCF-PE40,targeting c-kit receptors ectopically expressed in small cell lung cancers" Cancer Lett.113. 153-158 (1997)
• [文献書誌] Kondo,M.,et al.: "Molecular cloning of human TAKI and its mutational analysis in human lung cancer" Int.J.Cancer. 75. 559-563 (1998)
• [文献書誌] Yatabe,Y.,et al.: "p27^<KIP1> in human lung cancers : differential changes in small cell and non-small cell carcinomas" Cancer Res.(in press).
• [文献書誌] Takagi,Y.,et al.: "p53 mutations in non-small cell lung cancers occurring in individuals without a past history of active smoking" Brit.J.Cancer. (in press).