Statシグナル伝達系調節機構とStatの癌化における役割の解明

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09254235
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中嶋 弘一 大阪大学, 医学部, 助教授 (00227787)
• キーワード: STAT / Stat3遺伝子 / CDKインヒビターp19^<INK4D> / IL-6応答領域 / H7-感受性キナーゼ / IL-6 / gp130 / 増殖・分化

研究概要

サイトカインなど細胞外因子シグナルによる増殖分化決定にJak-STAT伝達系が重要である。v-srcなどのオンコジーンもSTAT3を構成的に活性化することが知られており、STAT3の生理的役割に加え、癌化における役割も解明すべき問題である。本研究はSTAT3の活性化機序、生理的役割および癌化における役割を詳細に解明することを目的としている。細胞外因子シグナルを核に伝達するJak-STAT伝達系の調節機構、作用機序を解析し、以下の諸点を明らかにした。1.IL-6により増殖停止し分化するM1細胞において、CDKインヒビターp19^<INK4D>とStat3遺伝子そのものが、STAT3の作用を知る上で重要なSTAT3下流遺伝子群であることを明らかにした。特にStat3遺伝子についてはプロモーター解析を行い、Stat3遺伝子がSTAT3とCRE結合蛋白からなる複合体により活性化されることを明らかにした。この自己活性化ループがM1細胞でみられる持続的STAT3活性化機序のひとつと考えられた。2.STAT3C末727Sをリン酸化するキナーゼには、MAPキナーゼと阻害剤H7に感受性のあるキナーゼの二つがあること、特に後者H7-感受性キナーゼは、低濃度IL-6による生理作用に重要であると考えられた。このキナーゼ同定のための作業を継続している。3.NGFで前処理されたPC12細胞がIL-6(gp130)に応答して神経突起を伸ばす際には、Ras/MAPK伝達路が重要であり、STAT3活性はむしろ神経突起伸長には抑制的に作用すること、NGF前処理によりIL-6によるSTAT3チロシンリン酸化が抑制されることを示した(東京大学、福井、伊原との共同研究)。4.大阪大学、長田らとG-CSFによる好中球への分化にSTAT3が必須であることを示し、また大阪大学、米田らと、STATの核移行に関与する分子について明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Ihara,S., et al.: "Dual control of neurite outgrowth by STAT3 and MAP kinase in PC12 cells stimulated with interleukin-6." ENBO J.16. 5345-5352 (1997)
• [文献書誌] Shimozaki,K.et al.: "Involvement of STAT3 in the Granulocyte Colony-stimulating Factor-induced Differentiation of Myeloid Cells." J.Biol.Chem.272. 25184-25189 (1997)
• [文献書誌] Narimatsu,M., et al.: "Association of Stat3-dependent transcriptional activation of p19INK4D with the IL-6-induced growth arrest." Biochem.Biophys.Res.Commun.238. 764-768 (1997)
• [文献書誌] Sekimoto,T., et al.: "Extracellular signal-dependent nuclear import of stat1 is mediated by nuclear pore-targeting complex formation with (Via) NPI-1,not Rch1." EMBO J.16. 7067-7077 (1997)
• [文献書誌] Ichiba,M., et al.: "Autoregulation of the Stat3 gene through cooperation woth a CRE site binding protein." J.Biol.Chem.(in press). (1998)