c-kitおよびJAKキナーゼの新規基質の単離と機能解析

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09254262
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 吉村 昭彦 久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (90182815)
• 研究分担者: 大坪 素秋 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (10211799)
• キーワード: サイトカイン / c-kit / JAK / STAT / SH2ドメイン / りん酸化 / 情報伝達 / チロシンキナーゼ

研究概要

造血因子・サイトカインの受容体は多くの増殖因子と同じくチロシンキナーゼによってシグナルを発生する。このうちc-kitやc-fmsは細胞内ドメインにチロシンキナーゼを有するが、他の多くはJAK型チロシンキナーゼが細胞内ドメインに会合している。c-kitおよびJAK2の細胞増殖のメカニズムを明かにするためにはこれらの新規基質を検索する必要がある。我々は酵母のtwo-hybrid法によってc-kitやJAKのキナーゼドメインに会合しうる分子を検索した。その結果、新規の遺伝子2個を単離した(APS,JAB)。APS(adaptor containing PH and SH2 domain)は機能ドメインとしてPH,SH2ドメインを有し、すでにクローニングされているLnk,SH2-Bと非常によく似ている。実際の細胞ではとくにB細胞系で強い発現がみられ、抗原受容体からのシグナルに関与することを明らかにした。JAB(JAK-binding protein)は構造的に我々が先にクローニングしたCIS(cytokine-inducible SH2 protein)に類似しており新しいファミリーを形成することが明らかとなった。これらは標的分子や親和性が異なるもののJAK-STAT経路の抑制分子であり、他のCISファミリーメンバーも同様にJAK-STAT経路の調節にかかわっている可能性がある。今後トランスジェニックマウスやノックアウトマウスの作成を通じてCISファミリーの生理作用を明確にしてゆきたい。

研究成果

• [文献書誌] Endo,A.T., et al: "A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases." Nature. 387・6636. 921-924 (1997)
• [文献書誌] Yokouchi.M., et al: "Cloning and characterization of APS,an adaptor molecule containing PH and SH2 domains that is tyrosine phosphorylated upon B-cell receptor stimulation." Oncogene. 15・1. 7-15 (1997)
• [文献書誌] Iwatsuki.K., et al: "STAT5 activation correlates with erythropoietin receptor-mediated erythroid differentiation of an erythroleukemia cell line." J.Biol.Chem.272・13. 8149-8152 (1997)
• [文献書誌] Matsumoto,A., et al: "CIS,a cytokine inducible SH2 protein,is a target of the JAK-STAT5 pathway and modulates STAT5 activation." Blood. 89・9. 3148-3154 (1997)
• [文献書誌] Masuhara,M.,at al: "Cloning and Characterization of Novel CIS Family Genes." Biochem.Biophys.Res.Comm.239・2. 439-446 (1997)
• [文献書誌] Misawa,H., et al: "Cloning and characterization of a novel class II Phosphoinositide 3-kinase containing C2 domain." Biochem.Biophys.Res.Comm.(in press). (1998)