ドラッグデザインによる新しい抗がん剤の合成

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09255101
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 松田 彰 北海道大学, 大学院薬学研究科, 教授 (90157313)
• 研究分担者: 佐々木 琢磨 金沢大学, がん研究所, 教授 (90109976) ; 綿矢 有佑 岡山大学, 薬学部, 教授 (90127598) ; 関根 光雄 東京工業大学, 生命理工学部, 助教授 (40111679) ; 渋谷 雅之 徳島大学, 薬学部, 教授 (40027066)
• キーワード: 代謝拮抗剤 / ヌクレオシド / 抗がん剤 / アポトーシス / カスパーゼ / p53 / RNA合成阻害剤

研究概要

1.新規抗腫瘍性ヌクレオシドDMDC,CNDACおよびEUrdのアポトーシス誘導作用と増殖抑制作用の関連について検討を行い、これらがヒト胃がん細胞に対してp53蛋白依存性のアポトーシス誘導作用を示すことを明らかにした。さらに、EUrdがヒト胃がん細胞MKN-45Pの腹膜播種モデルで著しい延命効果を示すと共に、in vivoにおいてもアポトーシスを誘導することを明らかにした。一方、p53タンパクの発現を免疫染色法により解析を行ったところ、p53蛋白発現の増強とともにアポトーシス細胞は増加したことから、in vivoにおいてもp53蛋白はアポトーシス誘導に重要な因子となることが明らかになった。2.ECTPおよびEUTPの、FM3A細胞から粗精製したRNA polymeraseに対するKi値は、それぞれ21nMおよび84nMであり、阻害様式は可逆的な競走阻害であった。ECydおよびEUrdをFM3A細胞に作用させると、caspase 3-likeプロテアーゼを介してアポトーシスを誘導し、その際に、細胞内は酸性化しなかった。一方、この過程でc-jun、c-myc、およびp53等のmRNAの発現量は減少したが、c-fosの発現量は増加した。更に、28S rRNAの特定の位置の切断が観察された。3.新規代謝拮抗剤としてカルバモイルメチル基を糖部3'β位に持つシチジン誘導体(CAMC)を合成した。CAMC,は、in vitroでL1210細胞に対して優れた増殖抑制活性を示した。さらに、CAMCの構造ー活性相関を行い、この化合物がリン酸化を必要としないユニークな作用機序を持っていることを明らかにした。4.核酸切断活性物質のモデルとして、光照射により炭素ラジカルを発生し、DNAを切断するオリゴピロール誘導体および、DNAアルキル化部位を持つオリゴピロール誘導体を設計し合成した。これらの中にin vitroでμMレベルの増殖抑制活性示す化合物を見い出した。5.新しい遺伝子制御物質としてN-アセチルデオキシシチジンを含むDNAオリゴマーの合成法を開発した。その塩基対形成能および塩基識別能はN-アセチル基を含まない対象DNAオリゴマーに勝るとも劣らない結果を得た。

研究成果

• [文献書誌] Hattori,H.,et al.: "The structural requirements of the sugar moiety for the antitumor activities of new nucleoside antimetabolites, 1-(3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine and -uracil." J.Med.Chem.41. 2892-2902 (1998)
• [文献書誌] Ogawa,A.,et al.: "Synthesis and antituor activity of nucleosides that have a hydroxylamino group instead of a hydroxyl group at the 2'or 3'position at the sugar moiety." J.Med.Chem.41. 5094-5107 (1998)
• [文献書誌] Ogawa,A.,et al.: "2'-Deoxy-2'-hydroxylaminocytidine : A new antitumor nucleoside that inhibits DNA synthesis although it has a ribonucleoside structure." Bioorg.Med.Chem.lett.8. 1913-1918 (1998)
• [文献書誌] Miura,S.,et al.: "Antitumor activity of a-novel orally effective nucleoside, 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine." Cacer Lett.129. 103-110 (1998)
• [文献書誌] Minakawa,N.,et al.: "Ring-expanded purine nucleosides. The synthesis and cytotoxicity of imidazo[4,5-c]azepine nucleosides." Tetrahedron. 54. 13517-13528 (1998)
• [文献書誌] Takatori.S.,et al.: "The characterization of cell death induced by 1-(3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine (ECyd) in FM3A cells." Nucleosides Nucleotides.17. 1309-1317 (1998)