新規天然制癌物質の探索とその作用機序の解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09255105
• 研究機関: (財)微生物化学研究会
• 研究代表者: 石塚 雅章 財団法人 微生物化学研究会, 化学療法研究所, 副所長 (80159722)
• 研究分担者: 上村 大輔 名古屋大学, 大学院・理学研究科, 教授 (00022731) ; 伏谷 伸宏 東京大学, 大学院・農学生命科学研, 教授 (70012010) ; 瀬戸 治男 東京大学, 分子細胞生物学研, 教授 (10013335) ; 長田 裕之 理化学研究所, 抗生物質, 主任研究員 (80160836) ; 小林 淳一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90221241)
• キーワード: テロメラーゼ阻害剤 / 海洋生物由来細胞毒物質 / 細胞接着阻害剤 / 血管新生阻害剤 / 神経突起伸長

研究概要

1.細胞増殖阻害物質:微生物代謝産物よりきわめて選択性に優れたテロメラーゼ阻害活性を示す新規物質GM95物質を発見した。本物質による癌細胞ならびに宿主におけるテロメラーゼ機能の解明が期待される。TGF-β様活性を指標にヒト癌細胞に制癌活性を示す新規物質Q71576 AおよびB物質を発見した。植物由来物質として、微小管脱重合阻害活性を示す新規タキサン化合物Taxezopidine KおよびL、環状ペプチドMoroidin、タンパク合成阻害物質で細胞毒性を示すCephalezomine A-F、海洋生物由来細胞毒性物質、Theopederin類、Hterumalide、Attenol類などの新規物質を発見した。これらの物質については制癌活性の検討が行われる。
2.作用機構の解明:a)微生物生産物より接着因子ビトロネクチンの受容体でヒト血管内皮細胞に分布するαVβ3結合阻害物質としてPyrrothine群抗生物質が同定され、Thiolutinが接着シグナルに深く関与するパキシリンの減少に作用することを示した。b)ヒト腫瘍細胞のG1ならびにG2期特異的停止作用を有するHerboxidineがP27の翻訳を上昇させ、CDK結合活性を持つP27フラグメントを蓄積させることを明らかにした。c)液胞型プロトンポンプATPsaseの阻害剤DestruxinがPC12神経芽腫細胞のカテプシンB活性を阻害して神経突起伸長を誘導することを見出した。神経芽腫ならびに神経線維の研究への展開が期待される。

研究成果

• [文献書誌] M. Kawada: "Cytostatin, an inhibitor of cell adhesion to extracellular matrix, selectively inhibits protein phosphatase 2A"Biochem. Biophysica Acta. 1452. 209-217 (1999)
• [文献書誌] M. Kawada: "Enhancement of antiproliferative effects of interleukin-1β and tumor necrosisi factor-α on human prostate cancer LNCaP cells by coculture with normal fibroblasts through secreted interleukin-6"Jpn. J. Cancer Res.. 90. 546-554 (1999)
• [文献書誌] J. W.-Kim: "Oximidines I and II : Novel antitumor macrolides from Pseudomonas sp"J. Org. Chem.. 64. 153-155 (1999)
• [文献書誌] N. Fusetani: "Tokaramide A, a new cathepsin B inhibitor from the marine sponge Theonella aff. mirabilis"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 9. 3397-3402 (1999)
• [文献書誌] N. Fusetani: "Koshikamide A_1, a new cytotoxic linear poptode isolated from a marine sponge, Theonella sp"Tetrahedron Lett.. 40. 4687-4690 (1999)
• [文献書誌] N. Takada: "Isolation and structures of heterumalides NA, NB, NC, ND, and NE, novel macrolides from an okinawan sponge Ircinia sp"Tetrahedron Lett.. 40. 6309-6312 (1999)
• [文献書誌] N. Takada: "Isolation and structures of attenols A and B, novel bicyclic triols from the chinese bivalve Pinna attenuata"Chem. Lett.. 10. 1025-1026 (1999)
• [文献書誌] K. Suenaga: "Isolation and structures of kasarin, a novel azetinone compound, isolated from a marine microorganism"Heterocycles.
• [文献書誌] H. Hosoyama: "Modulation of multidrug resistance in tumor cells by taxinine derivatives"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 9. 389-394 (1999)
• [文献書誌] H. Shigemori: "Taxezopidines J, K, and L, new taxoids from Taxus cuspodata inhibiting Ca^<2+>-induceddepolymerization of microtubules"Tetrahedron. 55. 2553-2558 (1999)
• [文献書誌] H. Morita: "Antimitotic activity of moroidin, a bicyclic peptide from the seeds of Celosia argentea"Bioorg. Med. Chem. Lett..
• [文献書誌] Y. B. Kim: "Oxamflatin is a novel antitumor compound that inhibits mammalian histone deacetylase"Oncogene. 18. 2461-2470 (1999)
• [文献書誌] A. Fukami: "New members of macrosphelide from Microsphreopsis sp. FO-5050 IV"J. Antibiotics. 52. 501-504 (1999)
• [文献書誌] M. Watabe: "Activation of MST/Krs and c-Jun-N terminal kinases by different signaling pathways during cytotrienin A-induced apoptosis"J. Biol. Chem..
• [文献書誌] M. Watabe: "Requirement of protein kinase (Krs/MST) activation for MT-21-induced apoptosis"Oncogene. 18. 5211-5220 (1999)
• [文献書誌] M. Kondoh: "Apoptosis induction via microtubule deisassembly by an antitumour compound, pironetin"Biochem. J.. 340. 411-416 (1999)