テロメラーゼを標的とする新しい制癌手法の研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09255244
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 佐々木 茂貴 九州大学, 薬学部, 助教授 (10170672)
• キーワード: テロメラーゼ / クロスリンク / デオキシリオリゴヌクレオチド / 点変異 / 認識分子 / 遺伝子発現制御

研究概要

線状染色体の末端のテロメアは正常体細胞においては細胞分裂に伴い短くなるが、がん細胞ではテロメラーゼが発現し、テロメアDNAの長さが維持されていることが明らかになっている。本研究では、テロメラーゼを標的とした新しい制がん剤の開発を目指している。つまり、テロメラーゼに含まれる鋳型RNAに配列特異的な化学変換を行うことで、テロメアDNAへの変異を誘起し細胞を死に至らしめる新しい化学的手段の開発を目的に研究を計画した。本年度までに人工の核酸塩基を組み込んだオリゴヌクレオチドを合成し検討した結果、以下の成果を得た。
1.2-Amino-6-vinylpurineを含むデオキシヌクレオシド(1)の効率的な合成、およびシチジン選択的な反応性を明らかにした。
2.種々の2-amino-6-vinylpurine誘導体をオリゴヌクレオチドに組み込むために、phenylsulfideによる保護体を開発した。
3.オリゴヌクレオチドに収率良く2-amino-6-vinylpurineを導入する方法を確立した。
4.2-amino-6-vinylpurine誘導体を含むオリゴヌクレオチドを用いてシチジン塩基選択的な鎖間クロスリンク反応を実現した。
5.テロメアと同じ配列のDNAをモデルとしてクロスリンク反応を検討した結果、反応が進行することを明らかにした。
6.相補的な位置のシチジンにヒドロキシアミノ基を転移させる分子として2-amino-6-vinylpurineの機能を調べるため、これらの両塩基を接近させることのできる低分子モデル化合物を合成した。

研究成果

• [文献書誌] Sasaki,Shigeki: "Novel Acyclic Ligands for Metal Cations Based on the Adjacent Bistetrahydrofuran as Analogs of Natural ANNONACEOUS Acetogenins" Tetrahedron. 印刷中. (1998)
• [文献書誌] Sasaki,Shigeki: "In Vitro Antitumor Activities of New Synthetic Bistetrahydrofuran Derivatiaves as Analogs of Annonaceous Acetogenins" Chem.Pham.Bull. 46(1). 154-158 (1998)
• [文献書誌] Nagatsugi,Fumi: "Novel Cross-Linking Reaction of Oligonuceotides Incorporating New Base Analogs with Selective Reactivity towad Cytidine" Nucleic Acids,Symp.Ser.37. 67-68 (1997)
• [文献書誌] Nakashima,Shouji: "Synthesis and Evaluation of Oligonucleotides Incorporating Novel Artificial Nucleobases for the Selective Formation of Non-Natural Type Triplexes," Nucleic Acids,Symp.Ser.37. 33-34 (1997)
• [文献書誌] Nagatsugi,Fumi: "2-Aminopurine Derivatives with C6-Substituted Olefin as Novel Cross-Linking Agents and the Synthesis of the Corresponding b-Phosphoramidite Precursors" Tetrahedron. 53(9). 3035-3044 (1997)
• [文献書誌] Nagatsugi,Fumi: "Design of Cross-Linking Agent for Activation by Metabolic Oxidation" Nucleic Acids,Symp.Ser.35. 79-80 (1996)