癌細胞表層における細胞外マトリックス分解制御機構の解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09256207
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清木 元治 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10154634)
• 研究分担者: 伊藤 義文 東京大学, 医科学研究所, 助手 (70292852)
• キーワード: MMP / MT-MMP / GPI

研究概要

癌細胞の浸潤には細胞外基質の分解を必要とする。膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT-MMP)は細胞表層で機能する酵素であることから、癌細胞の浸潤過程に用いられる主要な酵素と考えられている。
1)MT1-MMPの局在は、細胞の運動に伴って他の細胞運動装置と連動して制御されている可能性がある。細胞運動はアクチン細胞骨格の制御を介して行われることから、MT1-MMPと細胞内骨格系の関連を解析した。その結果、MT1-MMPの局在はアクチンに一致しており、アクチンの状態をサイトカラシンD処理によって変化させるとMT1-MMPの局在もそれに伴って変わることを示した。
2)MT1-MMPの生理的な機能を解析するモデル系として遺伝子欠損マウスを作成した.MT1-MMPはゼラチナーゼAの活性化因子として報告したが、実際に遺伝子欠損マウスの組織ではゼラチナーゼAの活性化がなく、仮説の最終的な証明となった。欠損マウスの着床、胎児の成長、出産は正常であったが、その後の成長が阻害され、数週間で成熟個体に成長することなく死亡した。その際の顕著な変異は骨形成阻害であった。
3)MT4-MMPは他の4種類のMT-MMPと比較して相同性が低い。特にカルボキシ末端側の疎水性アミノ酸配列の特徴が他のMT-MMPsと異なることからその解析を行い、MT4-MMPがMMPの中では始めてのGPIによる細胞膜結合酵素であることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Itoh, Y et al.: "Membrane-type 4 matrix metalloproteinase (MT4-MMP, MMP-17) is a glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)-anchored proteinase"J. Biol. Chem.. 274. 34260-34266 (1999)
• [文献書誌] Kajita, M. et al.: "Human Membrane Type-4 Matrix Metalloproteinase (MT4-MMP) is encoded by a novel major transcript"FEBS Letter. 457. 353-356 (1999)
• [文献書誌] Hamasuna, R: "Shedding of membrane type 1 matrix metalloproteinase in a human breast carcinoma cell line"Jpn J Cancer Res. 90. 942-950 (1999)
• [文献書誌] Kataoka, H: "Enhanced tumor growth and invasiveness in vivo by a carboxyl-terminal fragment of alpha1-proteinase inhibitor generated by matrix metalloproteinase"Am J Pathol. 154. 457-468 (1999)
• [文献書誌] Nakada, M: "Expression and tissue localization of membrane-type 1, 2, and 3 matrix metalloproteinases in human astrocytic tumors"Am J Pathol. 154. 417-427 (1999)
• [文献書誌] Nakamura, H: "Enhanced production and activation of progelatinase a mediated by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in human papillary thyroid carcubinas"Cancer Res. 59. 467-473 (1999)