HIV-I gp120の標的細胞へのシグナル伝達とそのHIV転写制御の解析

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09258206
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小柳津 直樹 東京医科歯科大学, 医学系研究科, 助教授 (00282773)
• キーワード: HIV転写 / gp120 / CD4 / シグナル伝達 / マクロファージ / アポトーシス / ras / Bcl-2

研究概要

HIV gp120とCD4との相関によってもたらされるCD4下流シグナルのHIV転写に及ぼす影響を、HIV感染患者末梢血に直接CD4架橋形成をもたらしその結果誘導されるHIVp24抗原を測定、あわせて同時に誘導されるTNF-αの影響も解析した。結果は64例中29例(43%)の症例でHIVの複製誘導が観察された。しかしながら抗TNF中和抗体でその複製が抑制された症例は一例もなく主としてCD4下流のシグナルにより直接その転写が誘導されていると考えられた(J.Virol.71 : 6230,1997に報告)。ついでCD4下流シグナルの実体を探査すべくタンパクのりん酸化を中心に解析を進めたところrasのカスケードが活性化される事を見出した。CD4シグナルによるTNF-α誘導を指標とした系でdominant-negative rasの発現はこれを抑制した(Blood 90 : 1588,1997に報告)。さらにCD4シグナルをT細胞レセプター刺激から独立してもたらした場合これを抑制することを観察した(Clin.Imunol.Immunopathol.85 : 195,1997に報告)。加えてCD4架橋形成によりCD4+T細胞選択的にBcl-2発現の低下を誘導しそのアポトーシス誘導を助長する事も見出した(Blood 90 : 745,1997に報告)。研究計画で提唱し現在も継続して検索を続けているのはマクロファージのCD4分子に介在してそのシグナル伝達を担う分子の同定である。現在酵母two-hybrid法によりマクロファージより得たCD4細胞質ドメイン結合性229クローンを確立し目下その内容を解析中である。

研究成果

• [文献書誌] Tamm SML, Chirmule N, McCloskey TW, Oyaizu N, Karyanaramann VS and Pahwa S.: "Signals transduced througth the CD4 molecule interfere with TCR/CD3-mediated Ras activation leading to T cell anergy / apoptosis." Clinical Immunology & Immunopathology. 85. 195-201 (1997)
• [文献書誌] Than S, Oyaizu N, Tetaki S, Romano J, Kaplan M, and Pahwa S.: "Upregulation of human immunodeficiency virus (HIV) replication by CD4 cross-linking in peripheral blood mononuclear cells of HIV-infected adults." Journal of Virology. 71. 6230-6232 (1997)
• [文献書誌] Tamma SML, Chirumule N, Yagura H, Oyaizu N, Lalyanaramann VS and Pahwa S.: "CD4 cross-linking (CD4XL) induces Ras activation and tumor necrosis factor secretion in CD4+ T cells." BLOOD. 90. 1588-1593 (1997)
• [文献書誌] Hashimoto F, Oyaizu N, Karyanaraman VS, and Pahwa S.: "Modulation of Bcl-2 protein by CD4 cross-linking : A possible mechanism for lymphgocyte apoptosis in human immunodeficiency virus infection and for rescue of apoptosis by interleukin-2." BLOOD. 90. 745-753 (1997)
• [文献書誌] 小柳津直樹: "HIV感染とT細胞のアポトーシス" 臨床血液. 29. 76-81 (1997)