カテプシンB阻害によるインムノグロブリン産生抑生とクラススイッチに関する研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09267239
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 勝沼 信彦 徳島文理大学, 健康科学研究所, 教授 (50035375)
• 研究分担者: 遠藤 晃市 徳島文理大学, 健康科学研究所, 教授 (80075952)
• キーワード: カテプシン / 抗原プロセッシング / IgE / ビタミンB_6

研究概要

勝沼らはE-64の誘導体を出発物質としてCathepsin Bに特異的な阻害剤CA-074並びにCA-030を開発した。更にCA-030とCathepsin Bの混合結晶X線回析に成功した。我々は外来抗原のプロセッシングがLysosomeのCathepsin Bにより行われてMHC class IIに提示されることを提案した。即ち、B型肝炎ウイルスと狂犬病ウイルスのワクチン並びに卵アルブミン抗原に対する免疫応答はCathepsin Bの特異的阻害剤CA-074で抑制されることを示した。CA-074による抗原のプロセッシングを抑制してIgE及びIgG_1産生を抑制した場合の治療効果をPCA反応、肝移植の拒絶反応の抑制等で実験した。BALB/cマウスに卵アルブミン抗原を感作した場合のIgE産生及びIgG_1産生の抑制がCA-074やE-64で起こる、またPCA反応も抑制された。卵アルブミンを抗原としての抗体産生をカテプシンB阻害剤で抑制した場合に、カテプシンB阻害剤、CA-074やビタミンB_6によりサイトカイン類のIL-4、IFNγ、IL-2、IL-10等の産生にどのような変化が起こるか、その変化が、いかにして抗体産生の抑制とクラススイッチに関与しているかを追求した。更にビタミンB_6の助酵素型ピリドキサール燐酸(PALP)がカテプシンBを阻害することを発見した。助酵素型でないPALやPINには直接の阻害作用はない。然しin vivoではPALとPINに強い阻害作用がある。此等がIgE,IgG_1産生を抑制すること、PCA反応を抑制することを明らかにした。我々は、CA-074やPALPによる抗原プロセッシングの抑制が免疫グロブリン産生を抑制し、更にサイトカイニン産生の変換を介して抗体産生のクラススイッチに関与していることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] N.Katunuma 他: "NOVEL PHYSIOLOGICAL FUNCTIONS OF CATHEPSIN B AND L ON ANTIGEN PROCESSING AND OSTEOCLASTIC BONE RESORPTION" Advan Enzyme Regul.38. 1-17 (1998)
• [文献書誌] N.Katunuma 他: "Structure,Properties,mechanisms,and assays of Cysteine Protease inhibitors" Methods in Enzymology. 251. 382-397 (1995)
• [文献書誌] D.Turk,M. 他: "Crystal structure of cathepsin B inhibited with CA 030 at 2.0-A resolution abasis for the desigh of specific epoxy succinly in hibitors" Biochem. 34. 4791-4797 (1995)
• [文献書誌] Y.MATSUNAGA,T.他: "Participation of Cathepsin B in Antigen processing to present with MHC class II" FEBS Lett.324. 325-330 (1993)
• [文献書誌] N.Katunuma 他: "Mechanism and regulation of antigenic processing by cathepsin Badvan." Adv.Enzyme Regul. 34. 145-158 (1993)
• [文献書誌] N.Katunuma 他: "New aspects on antigen presentation mechanisms for immuno" Medical Aspects of Proteases and Protease Inhibitors. 153-163 (1997)