1997 年度実績報告書

Kチャネルブロッカーの構造活性相関と心不全治療の可能性

研究課題

研究課題/領域番号	09273227
研究機関	名古屋大学
研究代表者	外山淳治名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (20023658)
研究分担者	片上功三井製薬工業(株), 製品計画部, 研究員森豊樹大塚製薬株式会社, 徳島新薬第二研究所, 研究員児玉逸雄名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (30124720) 神谷香一郎名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (50194973)
キーワード	抗不整脈薬 / 心不全 / Kチャネル / 活動電位
研究概要	抗不整脈薬として使用あるいは開発されたKチャネルブロッカーであるd-sotalol,dofetilide,ibutilide,sematilide,almokalantなどはその基本骨格にmethanesulphonanilide(SO_2NHC_6H_6)を持つ。MS-551はd-sotalolのsulfonanilide骨格に代えてpyrimidindione骨格を持つ。強心薬Vesnarinoneはquinoline骨格(CONHC_6H_6)に加えて、cAMPに類似したN-C=O構造を持ち、PDE阻害作用と同時にKチャネル抑制作用を持つ。本年度は、第III群抗不整脈薬であるMS-551,E-4031,sematilideとPDE阻害剤vesnarinoneについて、活動電位波形と家兎心室筋I_k電流に対する薬物の性質の違いを検討した。vesnarinoneはMS-551と同様に、開放したKチャネルに結合してそれによるイオン電流を抑制するが、閉鎖したチャンネルからは解離する動態をとることが判明した。その結果、vesnarinoneは高頻度刺激時にも活動電位持続時間をさせ、sulfonanilide系であるE-4031とsematilideとは異なる作用を示した。以上の結果より、vesnarinoneは活動電位のプラトー相でI_k電流を抑制して高頻度刺激時にも活動電位持続時間を延長させること、このような性質は他の第III群抗不整脈薬物にはみられず、頻脈性不整脈に対する抗不整脈作用の点で有用であると考えられた。今後vesnarinone等のquinoline骨格を有する薬物の各種について同様の検討を加え、心不全などの病態における最適のKチャネルブロッカーの特性とそれが由来する構造について検討する。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] TOYAMA Jinji, KAMIYA Kaichiro, CHENG Jianhua, LEE Jong-kook, SUZUKI Ryoko, KODAMA Itsuo:"Vesnarinone prolongs action potential duration without reverse frequency dependence in rabbit ventricular muscle by blocking the delayed rectifier K+ current." Circulation. 96. 3696-3703 (1997)
[文献書誌] GUO Weinong, KAMIYA Kaichiro, TOYAMA Junji:"Evidences of antagonism between amiodarone and triiodothyronine on the K+ channel activities of cultured rat cardiomyocytes." Journal of Mollecular Cellular Cardiology. 29. 617-627 (1997)
[文献書誌] GUO Weinong, KAMIYA Kaichiro, TOYAMA Junji:"Roles of the voltage-gated K+ channel subunits,Kv1.5 and Kv1.4,in the developmental changes of K+ currents in cultured neonatal rat ventricular cells." European Journal of Physiology. 434. 206-208 (1997)
[文献書誌] NISHIYAMA Atsushi, KAMBE Fukushi, KAMIYA Kaichiro, YAMAGUCHI Shunsuke, MURATA Yoshiharu, SEO Hisao, TOYAMA Junji:"Effects of thyroid and glucocorticoid hormones on Kv1.5 potassium channel gene expression in the rat left ventricle." Biochemical and Biophysical Research Communications. 237. 521-526 (1997)
[文献書誌] 神山香一郎, 外山淳治: "不整脈の電気生理学的機序." 「抗不整脈薬のすべて」Part2基礎編先端医学社. 49-93 (1997)
[文献書誌] 神山香一郎, 外山淳治: "2章循環器疾患 35不整脈 1総論." EBM現代内科学金芳堂,. 533-537 (1997)

1997 年度 実績報告書

Kチャネルブロッカーの構造活性相関と心不全治療の可能性

研究代表者

外山 淳治 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (20023658)

研究成果

[文献書誌] TOYAMA Jinji, KAMIYA Kaichiro, CHENG Jianhua, LEE Jong-kook, SUZUKI Ryoko, KODAMA Itsuo:"Vesnarinone prolongs action potential duration without reverse frequency dependence in rabbit ventricular muscle by blocking the delayed rectifier K+ current." Circulation. 96. 3696-3703 (1997)

[文献書誌] GUO Weinong, KAMIYA Kaichiro, TOYAMA Junji:"Evidences of antagonism between amiodarone and triiodothyronine on the K+ channel activities of cultured rat cardiomyocytes." Journal of Mollecular Cellular Cardiology. 29. 617-627 (1997)

[文献書誌] GUO Weinong, KAMIYA Kaichiro, TOYAMA Junji:"Roles of the voltage-gated K+ channel subunits,Kv1.5 and Kv1.4,in the developmental changes of K+ currents in cultured neonatal rat ventricular cells." European Journal of Physiology. 434. 206-208 (1997)

[文献書誌] 神山香一郎, 外山淳治: "不整脈の電気生理学的機序." 「抗不整脈薬のすべて」Part2基礎編 先端医学社. 49-93 (1997)

[文献書誌] 神山香一郎, 外山淳治: "2章循環器疾患 35不整脈 1総論." EBM現代内科学 金芳堂,. 533-537 (1997)

1997 年度実績報告書

外山淳治名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (20023658)

[文献書誌] 神山香一郎, 外山淳治: "不整脈の電気生理学的機序." 「抗不整脈薬のすべて」Part2基礎編先端医学社. 49-93 (1997)

[文献書誌] 神山香一郎, 外山淳治: "2章循環器疾患 35不整脈 1総論." EBM現代内科学金芳堂,. 533-537 (1997)