| 研究概要 |
単一遺伝子異常による神経細胞死の機序解明に関し,Huntington病,歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症,Machado-Joseph病のトランスジェニックアニマルの作製に成功し,神経細胞死の分子機構解析を推進した.歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症では,伸長CAGリピートを含む変異タンパクの核移行,核内集積を確認.更に核内タンパクが転写因子の1つと結合,CREB-依存性の転写の活性化を障害することを見出した.
Parkinson病に関しては,6番染色体長腕に連鎖する常染色体性劣性遺伝の家族性パーキンソン病(PARK2)の原因遺伝子のポジショナルクローニングに成功し,Parkinと命名した.またParkin蛋白がユビキチンリガーゼ(E3)の一種であることを明らかにし,本酵素の基質候補として22kDa-alpha-synucleinとPael receptorを同定した.孤発型パーキンソン病については,発症候補物質として,内因性N-methyl(R)salsolinolと3',4'DHBnTlQを同定した.またParkinson病の遺伝子治療を動物モデルで成功させた.
神経細胞死の防御と機能修復に関しては,Bcl-2がSmnと結合し,細胞死抑制活性を相乗的に増進することを明らかにした.またアポトーシス過程で活性化される新規遺伝子DP5を同定した.更に,肝細胞培養上清中に末梢神経再生を促進する因子が存在していることを発見し,この因子が中枢神経再生も促進する活性を持つことを明らかにした.またミクログリアのの活性化機構に関与する新規のカルシウム結合蛋白であるIba1を見出した.
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