グルタミン酸興奮毒性による神経細胞死の細胞機構と責任分子の同定

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09280201
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 渡辺 雅彦 北海道大学, 医学部, 助教授 (70210945)
• キーワード: グルタミン酸受容体 / トランスポーター / 海馬 / CA1 / 錐体細胞 / 免疫組織化学

研究概要

グルタミン酸興奮毒性の発現に関わる機能分子として、NMDA型グルタミン酸受容体とグルタミン酸トランスポーターに注目し、これらの遺伝子の組織発現局在解析と遺伝子欠損マウスの神経組織学的解析を行った。発現解析は、オリゴプローブによるin situ ハイブリダイゼーションと特異抗体作製・免疫組織学法により行った。その結果、グルタミン酸毒性に最も脆弱な脳領域として知られている海馬CA1領域において、NMDA受容体サブユニット(GluRε1,ε2,ζ1)が脳内で最も強い発現分布を示していた。また、4種のグルタミン酸トランスポーターの中で、GLT-1は海馬を含む終脳で高い発現レベルを示した。標的遺伝子組換え法により作製されたGLT-1欠損マウスは致死的なてんかん発作を引き起こし、組織学的に検索したところ海馬CA1領域の錐体細胞が細胞死に陥っていることが明らかとなった。これらの解析結果より、海馬CA1領域の脆弱性は、この領域に豊富に発現分布するNMDA型グルタミン酸受容体とGLT-1がその責任分子であることが判明した。

研究成果

• [文献書誌] Kurihara,Hideo: "Impaired parallel fiber-Purkinje cell synapse stabilization during cerebellar development of mutant mice lacking the glutamate receptor d2 subunit (GluRd2)." J.Neurosci.17. 9613-9623 (1997)
• [文献書誌] Kano,Masanobu: "Persistent multiple climbing fiber innervation of cerebellar Purkinje cells in mice lacking mGluR1." Neuron. 18. 71-79 (1997)
• [文献書誌] Offermanns,Stephan: "Impaired motor coordination and persistent multiple climbing fiber innervation of cerebellar Purkinje cells of mice lacking Gaq." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 14089-14094 (1997)
• [文献書誌] Shibata,Takashi: "Glutamate Transporter GLAST is Expressed in Radial Glia-Astrocyte Lineage of Developing Mouse Spinal Cord." J.Neurosci.17. 9212-9219 (1997)
• [文献書誌] Itoh,Masayuki: "Expression of a glutamate transporter subtype,EAAT4,in the developing human cerebellum." Brain Res.767. 265-271 (1997)
• [文献書誌] Maeno-Hikichi,Yuka: "Structure and functional expression of the cloned mouse neuronal high-affinity glutamate transporter." Mol.Brain Res.48. 176-180 (1997)