遺伝子異常による神経細胞死および神経機能不全の発生機構の比較検討

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09280227
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中尾 光善 熊本大学, 医学部, 助手 (00217663)
• キーワード: 神経細胞死 / 不死化 / 蛋白質分解 / E6AP / GABAレセプター / 神経線維腫症2型 / NF2 / カルパイン

研究概要

脳神経系における神経細胞の病的細胞死およびその反対側にある不死化(腫瘍化)については未知の部分が多い。今回、細胞内蛋白質分解機構に焦点を絞って、神経細胞死の発生機構との関連性について解析を行った。第一に、神経疾患であるプラダー・ビリ-症候群(PWS)とアンジェルマン症候群(AS)の遺伝的発症機構・病因遺伝子を明確にすることを目的とした。PWSは幼児期以降の過食と肥満・中等度の発達遅滞の症状を示し、食欲・睡眠・感情・行動制御の異常から視床下部の機能不全が特徴であり、一般の痴呆症と類似する。一方、ASは重度の発達遅滞・痙攣・失調様歩行を特徴とし、顕著な小脳萎縮から選択的な神経細胞死が考えられる。本年度、鳥取大学・押村光雄教授との共同研究で、RNAプロセシングに関わるSNRPNに加えてγ-アミノ酪酸レセプターサブユニットがPWS遺伝子であることを明らかにした。また、蛋白質分解機構の中で重要なユビキチンリガーゼE6APがAS遺伝子であることが明らかになった。第二に、神経線維腫症2型の病因遺伝子産物NF2は腫瘍抑制蛋白のひとつであり、その遺伝子変異で不死化した神経良性腫瘍を発生する。本蛋白がカルシウム依存性プロテアーゼ(カルパイン)で特異的に分解制御されること、NF2遺伝子に変異のない腫瘍でカルパインの過剰な活性化によるNF2蛋白質の不活性化があることを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Huq, A.H.M.M.et al.: "Sequencing and functional analysis of the SNRPN promoter:In vitro methylation abolishes promoter activity." Genome Research. 7. 642-648 (1997)
• [文献書誌] Meguro, M.et al.: "Evidence for paternal expression of the human GABAA receptor subunit genes, using microcell-mediated chromosome transfer." Hum.Mol.Genet.12. 2127-2133 (1997)
• [文献書誌] Nakamura, H.et al.: "Identification of a human homolog of the Drosophila neuralized gene within the 10q25.1 malignant astrocytoma deletion region." Oncogene. 16. 1009-1019 (1998)
• [文献書誌] Makino, K.et al.: "Cloning and characterization of Ne-dlg;a novel human homolog of the Drosophila disc large(dlg)tumor suppressor protein interacts with the APC protein." Oncogene. 14. 2425-2433 (1997)
• [文献書誌] Mugita, N.et al.: "Identification of a novel, tissue-specific calpain htra-3;a human homologue of Caenorhabditis elegans sex determination gene." Biochem.Biophys.Res.Commun.239. 845-850 (1997)
• [文献書誌] Mori, S.et al.: "Identification of the ubiquitin-ligation system for the epidermal growth factor receptor." Eur.J.Biochem.247. 1190-1196 (1997)