血管内皮細胞機能制御の情報伝達機構とその脂質による修飾

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09281222
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 横山 光宏 神戸大学, 医学部, 教授 (40135794)
• 研究分担者: 谷口 隆弘 神戸大学, 医学部, 助手 (20263379) ; 川嶋 成乃亮 神戸大学, 医学部・付属病院, 講師 (10177678)
• キーワード: 内皮細胞 / リゾホスファチジルコリン / 増殖 / 遊走 / 活性酸素

研究概要

動脈硬化の発症進展に関係する変性脂質であるリゾホスファチジルコリン(LPC)は内皮細胞の障害因子として種々の作用を有する。LPCの内皮機能障害の作用を更に明かにするため、LPCが、障害因子である活性酸素(O_2)の内皮細胞での産生に及ぼす影響、並びに内皮細胞の増殖、遊走に及ぼす影響を検討し、以下の結果を得た。
1.ウシ大動脈内皮細胞(BAEC)において、NADH、NADPH投与によりBAECの膜分画におけるO_2産生活性が増加した。種々の活性酸素産生酵素の阻害薬を用いた検討により、この内皮細胞ではO_2の産生はNADH/NADPH oxidaseの活性化に依存することが判明した。また、LPC(10μg/ml)によりBAECからのO_2産生は増加し、その増加はNADH/NADPH oxidase阻害薬によって抑制された。
2.bFGFにより濃度依存性にBAECでERK1/2が活性化された。一方、bFGFによりBAECの増殖並びに遊走が出現し、これらはMEK 阻害薬PD98059ににより抑制された。また、LPCはERK1/2の活性化をPKC非依存性に抑制することにより、bFGFによる内皮細胞の増殖、遊走を抑制することが明らかになった。またLPCは、bFGF受容体の自己リン酸化にも影響を与えなかった。
以上より、LPCは細胞障害因子を産生すると共に、障害が受けた内皮細胞の再生機転を阻害することにより、動脈硬化を始めとした血管病変の発症、進展に関与しているものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kenji Kanazawa: "Disparity between serotonin- and acetylcholine-provoked coronary artery spasm." Clin. Cardiol.20. 146-152 (1997)
• [文献書誌] Yoshitaka Ohashi: "Nitric oxide inhibits neutrophil adhesion to cytokine-activated cardiac myocytes." Am J Physiol. 272. H2807-H2814 (1997)
• [文献書誌] Yoichi Miwa: "Lysophosphatidylcholine inhibits receptor-mediated Ca^<2+> mobilization in intact endothelial cells of rabbit aorta." Arterioscler Thromb Vasc Biol. 17. 1561-1567 (1997)
• [文献書誌] Tomosaburo Takahashi: "Angiotensin II stimulates mitogen-activated protein kinases and protein synthesis by a Ras-independent pathway in vascular smooth muscle cells." J Biol Chem. 272. 16018-16022 (1997)
• [文献書誌] Akira Matsuura: "Vascular endothelial growth factor increases endothelin-converting enzyme expression in vascular endothelial cells." Biochem Biophys Res Communs. 235. 713-716 (1997)
• [文献書誌] Syuji Mikami: "Low-dose N^<(1)>-nitro-L-srginine methyl ester treatment improves survival rateand decreases myocardial injury in a murine model of viral myocarditis induced by coxsackievirus B3." Circ Res. 81. 504-511 (1997)
• [文献書誌] Tomomi Ueyama: "Activated RhoA stimulates c-fos gene expression in myocardial cells." Circ Res. 81. 868-876 (1997)
• [文献書誌] Keiji Yamamoto: "Arginine vasopressin increases nitric exide synthesis in cytokine-stimulated rat cardiac myocytes." Hypertension. 30. 1112-1120 (1997)
• [文献書誌] Hiroshi Shimizu: "Effects of nitric oxide on cholesterol metabolism in macrophages." Atherosclerosis. 129. 193-198 (1997)
• [文献書誌] Tatsuro Ishida: "5-HT1Dβ receptor mediates the supersensitivity of isolated coronary artery to serotonin in variant angina." Chest. 113. 243-244 (1998)
• [文献書誌] Nobutaka Inoue: "Polymorphism of the p22 phox gene the NADH/NADPH oxidase in the patients with coronary artery disease." Circulation. 97. 135-137 (1998)
• [文献書誌] Akira Matsuura: "Stimulatory interaction between vascular endothelial cell growth factor and endothelin-1 on each gene expression." Hypertension. (in press).