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1999 年度 研究成果報告書概要

赤血球造血因子(エリスロポエチン)の新しい生理作用に関する応用細胞生物学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 09306025
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用分子細胞生物学
研究機関京都大学

研究代表者

佐々木 隆造  京都大学, 生命科学研究科, 教授 (60077378)

研究分担者 安田 佳子  近畿大学, 医学部, 教授 (10025629)
増田 誠司  京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (20260614)
永尾 雅哉  京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (10237498)
研究期間 (年度) 1997 – 1999
キーワードエリスロポエチン / 脳 / 子宮 / 卵管 / 神経細胞死 / 血管形成 / 細胞工学 / 酸素
研究概要

エリスロポエチン(EPO)は腎臓で生産される糖蛋白質であり、赤血球造血に特異的に作用するホルモンと考えられてきた。しかし、我々はEPOが他の組織でも発現していることを発見し、今までにない新しい生理機能を発見した。また、EPOの生産制御の特徴を解析し、その応用細胞生物学的研究を行い以下の成果をを得た。
1.EPOは中枢神経系でも生産されており、神経細胞にEPO受容体が発現していることを証明した。神経系ではアストログリアがEPOを生産しており、脳虚血による神経細胞死をEPOが抑制することを発見した。脳におけるEPO生産は、腎臓と同じく低酸素により著しく誘導される。
2.EPOは子宮及び卵管で発現されることを発見し、その生理作用を検討した結果、子宮EPOは性周期過程で定期的に起こる子宮内膜層における血管新生に関与することが判明した。卵管におけるEPOの生理的機能は不明である。なお、子宮及び卵管におけるEPO生産は低酸素により誘導されるが、エストロゲンにより強く誘導されることを見出した。
3.解糖系の酵素やEPOの遺伝子発現は酸素により制御されるという特徴を持つ。すのわち、低酸素のより遺伝子の転写が著しく活性化される。これらの遺伝子は全て低酸素応答DNA配列を持ち、低酸素状態ではここにHIF-1と呼ばれる転写因子が結合して転写が活性化される。他方、動物細胞における組み換え型蛋白質の生産の問題点は酸素供給である。常に大量の酸素を供給することは困難である。そこで、上記の低酸素の応答するDNA配列を利用し、酸素不足状態でも蛋白質を効率よく生産する方法を開発することに成功した。

  • 研究成果

    (30件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (30件)

  • [文献書誌] Morishita, M.: "Erythropoietin receptor is expressed in rat hippocampal and cerebral cortical neurons, and erythropoietin prevents in vitro glutamate-induced neuronal death"Neuroscience. 76. 105-116 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Masuda, S.: "Insulin-like growth factors and insulin stimulate erythropoietin production in primary cultured astrocytes"Brain Res.. 746. 63-70 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Nagao, M.: "Secretory productio of erythropoietin and the extracellular domain of erythropoietin receptor by Bacillus brevis : Affinity purfication and characterization"Biosci. Biotech. Biochem.. 61. 670-674 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Moon, S.K.: "Erythropoietin enhancer stimulates production of a recombinant protein by Chinese hamster ovary(CHO)cells under hypoxic condition"Cytotechnol.. 25. 79-88 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Shirai, Y: "Effect of hypoxia duration on the oxygen-dependent production of a recombinant protein by an animal cell line, F6D2, with a hypoxia-inducible enhancer"Cytotechnol.. 25. 71-77 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Kambe, T: "Embryonal carcinoma P19 cells produce erythropoietin constitutively but express Iactate dehydrogenase in an oxygen-dependent manner"Blood. 91. 1185-1195 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Sakanaka, M.: "In vivo evidence that erythropoietin protects neurons from ischemic damage"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95. 4635-4640 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Yasuda, Y: "Estrogen-dependent production of erythropoietin in uterus and its implicacation in uterine angiogenesis"J. Biol. Chem.. 273. 25381-25387 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Sadamoto, Y.: "Erythropoietin prevents navigation disability and cortical infarction in rats with permanent occlusion of the middle cerebral artery"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 253. 26-32 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Masuda, S.: "In vitro neuroprotective action of recombinant rat erythropoietin produced by astrocyte cell lines and comparative studies with erythropoietin produced by Chiness hamster ovary cells"Cytofechnol.. 31. 177-182 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Iguchi, T.: "HGF actovates signal transduction from EPO-receptor on human cord blood CD34^+/CD45^+ cells"Stem Cells. 17. 82-91 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Masuda, S.: "Erythropoietic, neurotrophic and angiogenic functions of erythropoietin, and regulation of its production"Int. J. Hematol.. 70. 1-6 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Masuda, S.: "A new biological strategy for high productivity of recombinant proteins in animal cells by th use of hypoxia-response enhancer"Biotech. Bioeng.. 67. 157-164 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Fujisawa, K.: "Restoration of low casein feed-induced decrease in serum erythropoientin concentration by fortifying diet with methionine and threonine in normal and nephritic rats"Nut. Res. (印刷中).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Masuda, S.: "Oviduct produces erythropoietin in an estrogen-and oxygen-dependent manner"Am. J. Physiol.. (印刷中).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Morishita E: "Erythropoietin receptor is expressed in rat 1 hippocampal and cerebral cortical neurons, and erythropoietin prevents in vitro glutamate-induced neuronal death."Neurosci.. 76. 105-116 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Masuda S: "Insulin-like growth factors and insulin stimulate erythropoietin production in primary cultured astrocytes."Brain Res.. 746. 63-70 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Nagao M: "Secretory production of erythropoietin and the Bacillus brevis : the extracellular domain of erythropoietin receptor by Affinity purification and characterization."Biosci. Biotech. Biochem. 61. 670-674 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Moon S.K: "Erythropoietin enhancer stimulates production of a recombinant protein by Chinese hamster ovary (CHO) cells under hypoxic condition."Cytotechnol.. 25. 79-88 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Shirai Y: "Effect of hypoxia duration on the oxygen-dependent production of a recombinant protein by an animal cell line, F6D2, with a hypoxia-inducible enhancer."Cytotechnol.. 25. 71-77 (1997)

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  • [文献書誌] Kambe T: "Embryonal carcinoma P19 cells produce erythropoietin constitutively but express lactate dehydrogenase in an oxygen-dependent manner"Blood. 91. 1185-1195 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Sakanaka M: "In vivo evidence that erythropoietin protects neurons from ischemic damage."Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 95. 4635-4640 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Yasuda Y: "Estrogen-dependent production of erythropoietin in uterus and its implication in uterine angiogenesis."J. Biol. Chem.. 273. 25381-25387 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Sadamoto Y: "Erythropoietin prevents navigation disability and cortical infarction in rats with permanent occlusion of the middle cerebral artery."Biochem. Biophys. Res. Commun.. 253. 26-32 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Masuda S: "In vitro neuroprotective action of recombinant rat erythropoietin produced by astrocyte cell lines and comparative studies with erythropoietin produced by Chinese hamster ovary cells."Cytotechnol.. 31. 177-182 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Iguchi T: "HGF activates signal transduction from EPO-receptor on human cord blood CD34ィイD1+ィエD1/CD45ィイD1+ィエD1 cells."Stem Cells. 17. 82-91 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Masuda S: "Erythropoietic, neurotrophic and angiogenic functions of erythropoietin, and regulation of its production."Int. J. Hematol.. 70. 1-6 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Masuda S: "A new biological strategy for high productivity of recombinant proteins in animal cells by the use of hypoxia-response enhancer."Biotech. Bioeng.. 67. 157-164 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Fujisawa K: "Restoration of low casein feed-induced decrease in serum erythropoietin concetration by fortifying diet with methionine and threonine in normal and nephrtic rats."Nut.Res.. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Masuda S: "Oviduct produces erythropoietin in an estrogen-and oxygen-dependent manner."Am. J.Physiol.. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2001-10-23  

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