多因子遺伝病の研究、宿主モディファイヤー遺伝子の探求

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09307004
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 日合 弘 京都大学, 医学研究科, 教授 (10073131)
• 研究分担者: 石本 秋稔 京都大学, ウィルス研, 教授 (50073127) ; 賀本 敏行 京都大学, 医学研究科, 助手 (00281098) ; 豊國 伸哉 京都大学, 医学研究科, 助教授 (90252460)
• キーワード: 多因子遺伝病 / モディファイアー遺伝子 / 遺伝子解析 / GTL / リンパ腫 / 肺癌 / RI系統 / カタラクト

研究概要

本研究は多因子遺伝的疾患についてモデル動物を用いて発病機構、モディファイアー遺伝子の探求をおこなう。本年度は次のようなプログレスがあった。(1)Pre-B lymphomaを好発するSL/Khマウスでは内在性レトロウイルスの組み込み部位の宿主側配列のクローニングができ、現在プロウイルス挿入により活性化される癌遺伝子の検索を行っている。一方、リンパ腫発生に先だって骨髄で標的細胞であるPre-B細胞の増殖がおこるが、これは第3染色体上の宿主QTLによることを証明できた。(2)マウス肺腫瘍感受性、抵抗性を決定する多因子遺伝機構をSMXA RI系統を用いて行い、Par1,3に続いて新しい感受性遺伝子を同定・マップした。マウスで検出される抵抗性遺伝子のヒト相同染色体上には肺癌DNAでLOHが頻繁にみられることを証明した。(3)マウスの化学発癌剤誘発膀胱癌の予後因子に関わるQTLをマップするとともに、その相同染色体をヒト膀胱癌DNAで調べ、LOHなど遺伝子異常があることを示した。(4)PNUによるT lymphoma感受性に著明な差があるF344とLE/Stmラットの間でRI系を作成し、リンパ腫病型に関わるQTLを見つけた。同様の研究はAKXDRI系統を用いても行い、Tlymphomaへの病型決定に与っているTlsm1遺伝子の詳細なマッピングを行い、候補遺伝子を絞り込みつつある。(5)単一劣性遺伝子によるナカノカタラクトマウスの責任遺伝子を第16染色体に詳細にマップしボジショナルクローニングを試みると同時に、発病時期に関与する遺伝子を第19染色体上にマップした。(6)単一劣性遺伝子によるRLCカタラクトマウスの責任遺伝子の詳細マッピングを行うと共にミュータントレンズに対する特異抗体を作成し二次元ウエスタンブロット上のスポットを決定した。ペプタイドシーケンスに向かっている。

研究成果

• [文献書誌] Tanuma,J.: "Quantitative trait loci affecting 4NQO…induced tongue carcinoge in the rat" Cancer Res.58. 1660-1664 (1998)
• [文献書誌] Lu,LM.: "Further characterization of LEXF RI strains of rats" Rat genome. 4. 13-25 (1998)
• [文献書誌] Hiai,H.: "Mapping of Nakano cataract gene nct on mouce chromosome 16." Genomics. 50. 119-120 (1998)
• [文献書誌] Tanaka,T.: "Overexpression of glutathione S-transferase Yp isozyme and concomitant downregulation of Ya isozyme in renal cell carcinoma of rats induced by ferric nitrilotriacetate" Carcinogenesis. 19. 897-903 (1998)
• [文献書誌] Toyokuni,S.: "Development of high-grade renal cell carcinomas in rats independently of somatic mutations in the TSC2 and VHL tumor suppressor genes." Jpn.J.Cancer Res.89. 814-820 (1998)
• [文献書誌] Higashi,S.: "Host genes affecting survival period of chemical-induced bladder cancer in mice" J.Cancer Res.Clin.Oncol.124. 670-676 (1998)
• [文献書誌] Abujiang P.: "Loss of heterozygosity(LOH)at 17q and 14q in human lung Cancer" Oncogene. 17. 3029-3034 (1998)
• [文献書誌] Nose,M.: "Vasculitis-susceptible genes in mice with a deficitin Fas-mediated apoptosis." Int.J.Cardiol.66. S37-41 (1998)
• [文献書誌] Lu,LM.: "Propylnitrosourea-Induced T-lymphomas in LEXF RI Stains of rats:Genetic analysis" Brit.J.Cancer. (in press).
• [文献書誌] Tanaka T.: "High incidence of allelic loss on chromosome 5 and inactivation of p15INK4B and p16Ink4A tumor suppressor genes in oxystress-induced renal cell carcinoma of rat." Oncogene. (in press).
• [文献書誌] Hiai,H.: "Genetic and epigenetic susceptibility to endogenous retrovirus-induced lymphomas in SL mice" In Progress in Experimental Tumor Research Vol.37 Animal Models of Cancer Predisposition Syndrome's, in press