がん関連遺伝子が及ぼす放射線効果への影響

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09307015
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 福井医科大学
• 研究代表者: 加納 永一 福井医科大学, 医学部, 教授 (70065910)
• 研究分担者: 西村 恭昌 近畿大学, 医学部, 教授 (00218207) ; 大西 武雄 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60094554) ; 林 幸子 福井医科大学, 医学部, 助手 (00218570) ; 上田 公介 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (20128648)
• キーワード: 温熱感受性 / 放射線感受性 / 集学的制がん実験 / p53遺伝子及び蛋白 / Hsp72 / 細胞周期応答

研究概要

加納・林等はマウス肺繊維芽L細胞を用いp53 statusが細胞温熱致死感受性、アポトーシスの発現頻度、hsp72及びp53蛋白の蓄積に関連することを報告した。即ち、L細胞の温熱感受性は同種のマウスEhrlich腹水癌細胞に比べて著しく高感受性を示した。L細胞のp53遺伝子のstatusは野生型であることを解明した。44℃加温後のL細胞におけるアポトーシス発現頻度は加温後37℃間隔時間の延長とともに増加し6時間で全細胞の約25%に達した。
大西等は、p53以外の遺伝子背景を均一にした細胞系を作製し、p53遺伝子型の違いのみを基準にして癌治療効果を培養細胞レベルで検討してきたが、p53欠損あるいは変異型p53を持つ癌細胞においても、正常型p53蛋白質が持つ機能を発揮させ、正常型p53蛋白質を持つ癌細胞と同程度の温熱・放射線あるいは抗癌剤による殺細胞効果が期待できる可能性が示唆された。さらにNaClのp53非依存的なX線増感作用が確認された。
西村らは、食堂癌の放射線治療において細胞周期をG_2/Mでblockするdocetaxelとmild hyperthermia(MH)が細胞周期、特にG_0細胞分画に与える影響を検討し、これらの細胞周期を変化させるmodalityと放射線との最適な併用法を研究したその結果MH処置群のGo細胞分画の比率は処置後12時間で最大に増加し、処置後24時間でもコントロール群より有意に高かった。一方Docetaxel投与群はG_2/M期の比率が増大し、それに伴いG_0/G_1期の細胞は減少した。即ち、1時間という温熱が細胞周期に大きな影響を与えていることが明らかになり、放射線との併用を考える上で、重要な知見が得られた。
上田等は、23例の進行性前立腺癌に対してThermotron Rf-8による局所ハイパーサーミアを行った。その結果臨床的効果ではCRが2例8.7%、PRが18例78.3%にえられ、その総有効率(CR+PR)は20例87%であった。また、EORTC QLQ-C30(version 1)に従ったQOL改善度は、(1)have you had pain? (2)role functioning (3)physical functioning (4)global health condition の4項目において、それぞれ56.5%、47.8%、65.2%、65.2%がえられた。以上の結果より進行性前立腺癌に対する局所ハイパーサーミアの効果は臨床的効果のみならず患者のQOLの向上にも役立つことが明らかになった。
新部等は、ヒト神経膠芽種における増殖、分化とアポトーシス誘発との関係を明らかにすることを目的に、腫瘍の増殖分画DNA合成に関与する酵素、グリアへの分化等と放射線や抗悪性腫瘍剤によるアポトーシス誘発について検討した。その結果上衣芽腫では放射線誘発或いは、Etoposide誘発のアポトーシスは上衣芽種の特定の分化を示さない細胞と上衣ロゼットを構成している細胞に高率で、血管周囲偽ロゼットを構成するGFAP陽性細胞では低率だった。また、アポトーシスの出現後、相対的にGFAP陽性率は上昇しKi-67、TopoII、TS陽性率は一過性に低下する傾向を示した。なお、膠芽種ではいずれの細胞でもアポトーシスその出現は乏しかった。

研究成果

• [文献書誌] H. Matsumoto, S. Hayashi, M. Hatashita, K. Ohnishi, T. Ohtsubo, R. Kitai, T. Ohnishi and E. Kano: "Nitric oxide is an initiator of intercellular signal transduction for stress response after hyperthermia in mutant p53 cells of human glioblastoma."Cancer Res.. 59. 3239-3244 (1999)
• [文献書誌] S. Hayashi, E. Kano, H. Matsumoto, M. Hatashita, T. Ohtsubo, T. Nishida, H. Shioura and R. Kitai: "Thermosensitivity, incidence of apoptosis and accumulations of hsp72 and p53 proteins of murine L cells in wild type status of p53 gene."J. Exp. Clin. Cancer Res.. 18. 181-189 (1999)
• [文献書誌] T. Ohnishi, H. Matsumoto, X. Wang, A. Takahashi, T. Tamamoto, K. Ohnishi: "Restration of p53-dependent apoptosis in the cells bearing the mutant p53 gene by glycerol."Int. J. Radeat. Biol.. 75. 1095-1098 (1999)
• [文献書誌] S. Kanamori, Y. Nishimura, Y. Okuno, N. Hori, T. Saga and M. Hiraoka: "Induction of vascular endothelial growth factor (VEGF) by hyperthermia and/or an angiogenesis."Int. J. Hyperthermia. 15. 267-278 (1999)
• [文献書誌] M. Ihara, A. Suwa, K. Komatsu, T. Shimasaki, K. Okaichi, E. A. Hendrickson and Y. Okumura: "Heat sensitivity of double-stranded DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) activity"Int. J. Radeat. Biol.. 75. 253-258 (1999)
• [文献書誌] Y. Saito, N. Mitsuhashi, H. Sakurai, H. Ishikawa, M. Hasegawa, T. Akimoto, K. Hayakawa and H. Niibe: "Apoptosis and appearace of Trp53-positive micronuclei in murine tumors with different radioresponses in vivo."Radiat. Res.. 152. 462-467 (1999)
• [文献書誌] K. Ueda, Y. Itou, N. Kawai, K. Tozawa, K. Kohri and E. Kano: "Improved quality of life in patients with advanced prostatic carcinoma treated with local hyperthermia."Jpn. J. Hyperthermic Oncol.. 15. 123-128 (1999)
• [文献書誌] S. Hayashi, E. Kano, M. Hatashita, T. Ohtsubo, K. Katayama and H. Matsumoto: "Thermotherapy: Principles and Practice"Schmidt K. L., Simon E. et al. (in press).
• [文献書誌] T. Ohtsubo, E. Kano, S. Hayashi, M. Hatashita, H. Matsumoto, R. Kitai, T. Saito, H. Saito: "Thermotherapy: Principles and Practice"Schmidt K. L., Simon E. et al. (in press).