物質(アルコール、覚醒剤)依存及び関連神経障害の脳の病態における分子生物学的研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09307018
• 研究機関: 香川医科大学
• 研究代表者: 洲脇 寛 香川医科大学, 医学部, 教授 (10033367)
• 研究分担者: 黒田 重利 岡山大学, 医学部, 教授 (00093683) ; 竹内 義喜 香川医科大学, 医学部, 教授 (20116619) ; 森本 清 香川医科大学, 医学部, 助教授 (20166432) ; 福井 義浩 徳島大学, 医学部, 教授 (50144168) ; 徳永 叡 岡山大学, 医学部, 教授 (40009634)
• キーワード: アルコール依存症 / 離脱症 / アセトアルデヒドアダクト / アポーシス / 覚醒剤依存症 / 逆耐性現象 / 腹側被蓋野 / GABAAレセプター

研究概要

アルコール依存症および離脱症における脳障害の発症機序に関する研究ではアセトアルデヒドアダクトの形成が主な要因であるであることを明らかにし、その出現時期や遺伝子発現、さらにアポーシス関連遺伝子発現などを検索した。海馬領域ではニューロンのLTP効果を認め、また、GluR2サブユニットの発現量増加、細胞内へのCa流入に関するQ/Rサイトの完全なediting、CaM-kinase IVおよびCaM-kinase kinaseの存在、CaM依存性リン酸化酵素活性の減少などを明らかにし、海馬において記憶形成に関与するカルモジュリン依存性酵素の動態を解明した。脳内ペプチドは特に大脳皮質でVIP免疫反応陽性所見が認められ、また、海馬CA3錐体細胞にDNAトポイソメラーゼIIβの発現が増加しRNA転写に関与することを明らかにした。胎児性アルコール症候群ではバーグマングリア細胞突起の消失を小脳で認め協調運動障害や運動失調の原因の一端が周生期脳に存在することをつきとめた。
覚醒剤依存症の研究においては脳機能の可塑性変化の検討でarc遺伝子、synaptophysin,α-tubulinの関与を解明した。さらに行動感作・逆耐性現象の成因として中脳辺縁系ドーパミン神経路の起始である腹側被蓋野が重要な役割を果たし、この腹側被蓋刺激異常行動が腹側被蓋野・側坐核・前頭前野を含む神経回路によるものであることをつきとめ、c-fos蛋白によるドーパミン賦活系の評価を行った。一方、GABAAレセプター活性に及ぼす影響をオートラジオグラムにより解析を行い、大脳皮質第IV層、海馬、小脳分子層に強い結合が存在することを明らかにし、抑制系の動態変化を示した。

研究成果

• [文献書誌] Irawan S: "Short-term ethanol exposure alters calbindin D28k and glial fibrillary acidic protein immunoreactivity in hippocampus of mice."Brain Research. 879. 55-64 (2000)
• [文献書誌] Iwahashi K: "The human serotonin receptor gene (HTR2) MspI polymorphism in Japanese schizophrenic and alcoholic patient."Neuropsychobiology. 41. 124-126 (2000)
• [文献書誌] Miki T: "Neurons in the hilus region of the rat hippocampus are depleted in number by exposure to alcohol during early postnatal life."Hippocampus. 10. 284-295 (2000)
• [文献書誌] Miki T: "A stereological analysis of the effect of early postnatal ethanol exposure on neuronal numbers in rat dentate gyrus."Image Analysis and Stereology. 19. 99-104 (2000)
• [文献書誌] Nakamura K: "Immunohistochemical study on acetaldehyde adducts in alcohol-fed mice."Alcoholism : Clinical and Experimental Research. 24. 93-96 (2000)
• [文献書誌] Nakamura K: "Characteristics of Japanese alcoholics with inactive aldehyde dehydrogenase 2^*2 : clinical features of alcoholics with ALDH2^*2."Addiction Biology. 5. 307-311 (2000)
• [文献書誌] Sato K: "Increased synapsin I protein immunoreactivity during long-term potentiation in the rat hippocampus."Brain Res. 872. 219-222 (2000)
• [文献書誌] Yoshihara E: "The effect of the ALDH2^*1/2,CYP2E1 C1/C2 and C/D genotypes on blood ethanol elimination"Drug and Chemical Toxicology. 23. 371-379 (2000)
• [文献書誌] Komatsu S: "Prenatal exposure to ethanol induces leptomeningeal heterotopia in the cerebral cortex of the rat fetus."Acta Neuropathologica. 101・1. 22-26 (2001)