骨粗鬆症の病態成立に関する分子生物学的機構の解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09307034
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 野田 政樹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)
• 研究分担者: 山下 照仁 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (90302893) ; 二藤 彰 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00240747)
• キーワード: 骨粗鬆症 / 骨形成 / 骨吸収 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 軟骨細胞 / 転写因子 / 細胞外基質分子・オステオポンチン

研究概要

骨粗鬆症の病態は、骨形成ならびに骨吸収の平衡維持機構の破綻によることが推察されているが、その分子機構は未だに十分には明らかでない。本年度の研究の成果としてまず骨形成機構の解明を行い、骨形成の上で重要なサイトカインの一つであるBMPが骨形成に関わると同時にそのアンタゴニストであるNogginの発現を促進することによりバランスをとるメカニズムを初めて明らかにした。また骨粗鬆症は、高齢者の多くが罹患することからその分子メカニズムを解明する目的で、老化関連遺伝子Klothoのノックアウトマウスの骨代謝の異常を研究し、このマウスにおける骨吸収活性が著しく抑制されていることを始めて明らかにした。さらに骨の形成においては、Indian Hedgehogが骨折の治癒における重要な意義をもつことを見出した。骨粗鬆症の骨折の治癒の際に、軟骨から骨への移行が障害され偽関節となる問題があるが、この局面で軟骨の分化を決定する転写因子のSox9の機能を標的分子のアグリカンのプロモーター領域を用いて明らかにした。さらに骨粗鬆症の成立の上で最も急激な骨量低下の要因である破骨細胞の解析についてはオステオポンチンノックアウトマウスを作成し、これを用いることにより、この分子が破骨細胞性の急激な骨吸収の正の要因であることを卵巣摘除による骨粗鬆症モデルを用いて明らかにした。このオステオポンチンは骨芽細胞によって産生される分子であることから、骨芽細胞及び破骨細胞間の重要なシグナル分子と位置付けられることがわれわれの研究で初めて明らかになった。以上の結果より、骨粗鬆症の病態成立の上で骨形成機能不全をもたらすと考えられるメカニズムの中での骨形成に関わる転写因子の存在、ならびに骨吸収の機能に深く関与する細胞外基質分子の機能を本年の研究で明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Yoshitake Y., Noda M. 他: "Osteopontin-deficient mice are resistant to crariectomy-induced bone resorption"Proceedings of the National Academy of Science U.S.A. 96巻・14号. 8156-8160 (1999)
• [文献書誌] Nifuji A., Noda M. 他: "Coordinated expression of noggin and BMPs during early Skeletogenesis and induction of noggin expression by BMP7."Journal of Bone and Mineral Research. 14巻. 2057-2066 (1999)
• [文献書誌] Yamashita T., Noda M. 他: "High-resolution uCT(micro-computed tomography) analyses of the abnormal trabecular bone structures in Klotho gene mutant mice."Journal of Endocrinology. 164巻. 239-245 (1999)
• [文献書誌] Yamashita T., Noda M. 他: "Ratardation in bone resorption affer-bone marrow ablation in Klotho mutant mice"Endocrinology. 141巻. 438-445 (2000)
• [文献書誌] Murakami S., Noda M. 他: "Indian Hedgehog during Fracture Healing in Adult Rat Femora"Calcified Tissue International. (in press). (2000)
• [文献書誌] Tamura M., Noda M. 他: "Identification of DERMO-1 as a member of helix-loop-helix type transcription factors expressed in osteoblastic cells."Journal of Cellular Biochemistry. 72巻. 167-176 (1999)
• [文献書誌] Furuya K., Noda M. 他: "Effects of GDF7/BMP12 on proliferation and alkaline phosphatase expression in rat osteoblastic osteosarcoma ROS17/2.8 cells"Journal of Cellular Biochemistry. 72巻. 177-180 (1999)
• [文献書誌] Takazawa Y., Noda M. 他: "Articular cartilage immortalized by a temperature sensitive mutant of SV40 large T antigen survive and form cartilage environment"Journal of Cellular Biochemistry. 74巻. 338-345 (1999)
• [文献書誌] Takazawa Y., Noda M. 他: "Constitutively expressed in chondrocytic cell line, TC6, and its upregulated by BMP2"Journal of Endocrinology. 165巻(in press). (2000)
• [文献書誌] Sekiya I., Noda M. 他: "Sox9 enhances agreecan Gene Promoter/Enhancer Activity and is upregulated by Retinoic Acid in a Cartilage-Derived Cell line,TC6."Journal of Biological Chemistry. 275巻(in press). (2000)