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アルツハイマー病(ア病)の標的となる正常神経機能を明らかにする為、正常非変異型アミロイド前駆体蛋白APP遺伝子の従来知られていなかった機能を明らかにした。それは神経細胞特異的な細胞死誘導能でリガンド結合に依存する受容体様機能であり、APPは神経細胞においてFasと相同な機能を営む細胞表面分子であることが明かとなった。現在、その発展として、APPが誘導する神経細胞死の分子機構、拮抗物質、更には天然のAPPリガンドを調査中である。ア病原因遺伝子が誘導する神経細胞死の分子機構の解析と拮抗分子の同定の為、家族性ア病変異型APPを誘導性に発現する神経細胞株を含む複数の系を樹立した。これらを駆使して従来の我々の報告が正当であることを改めて確認すると共に、家族性ア病変異型APPから神経細胞死までの分子機構の解析の大部分を終了した。更に、該当神経細胞死を完全に抑制する物質ADRFとして2種類の蛋白分子を同定し得た。計画ではADRFが一種類と予想していた為、同定されたADRFの救済シグナルの解析を実施する予定であったが、複数のADRFが得られた為、予定していたADRFの細胞内シグナルの検討の前に、更なる拮抗分子のスクリーニングの継続を優先的に実施し、ADRF分子の全貌を明らかにする作業を実施中であり、既に第3のADRFを同定している。これらの検討とは並行して、第2のア病原因遺伝子としてアポE4遺伝子をとりあげ、リコンビナントアポE4が神経細胞アポトーシスを誘導する事実とその分子機構として細胞死に責任のあるアポE4受容体を同定した。この際、細胞死を阻止するアポE2の受容体の存在を突き止め、この知見を発展させてア病関連神経細胞死を抑制する短鎖ペプチドを同定した。現在、この系を用いて更なる拮抗分子スクリーニングを実施すると共に、細胞死抑制性アポE2ペプチドの作用分子機構を解析中である。
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