循環器疾患の遺伝子治療に関する研究:新しい心血管用ベクター開発と臨床の検討

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09357006
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荻原 俊男 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60107042)
• 研究分担者: 金田 安史 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10177537) ; 森下 竜一 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40291439) ; 檜垣 實男 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70189744) ; 長谷川 護 株式会社デナベック, 取締役研究所長
• キーワード: 遺伝子治療 / 血管新生 / 再狭窄 / デコイ / HGF / 閉塞性動脈硬化症

研究概要

本年度も、引き続き遺伝子治療ストラテジー開発とその臨床応用を行った。遺伝子治療ストラテジーの開発に関しては、肝細胞増殖因子HGF遺伝子を用いてラット及びウサギ下肢虚血閉塞性動脈硬化症モデルにおける血管新生と血流増加を明らかにする事に成功した。また、同様の血管新生は、ラット心筋梗塞モデルにおいても認められることや血管新生に転写因子ets-1の活性化が必要であることを明らかにした。これらの結果を基に、閉塞性動脈硬化症及びビュルガー病に対するヒトHGF遺伝子を用いた血管新生による遺伝子治療の臨床研究を、大阪大学ヒト遺伝子治療臨床研究審査委員会に申請した。本臨床計画は、既に同委員会において承認され、現在文部・厚生両省において審議中である。
また、申請者らは米国ハーバード大学Dzauと共同でおとり型核酸医薬(デコイ)開発した。細胞周期に必須な転写因子E2Fをターゲットにしたデコイの有用性をブタ冠動脈で検討し、ハイドロゲルカテーテルと組み合わせることで、バルーン後再狭窄抑制が可能であることを明らかにした。更に、E2Fデコイによる再狭窄抑制は、血管径の拡張を伴うことが血管内エコーにより明らかになり、リモデリングも改善することが示された。既に、E2Fデコイを用いたグラフト後再狭窄の遺伝子治療の臨床試験が米国で開始され、良好な成果が報告されているが、我々も血管拡張術後再狭窄のE2Fデコイを用いた遺伝子治療の臨床研究を大阪大学医学部倫理委員会に申請した。本研究は、1999年9月承認され、来年度早期に開始される。

研究成果

• [文献書誌] Morishita R, Nakarnura S,: "Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as "cytokine supplement therapy""Hypertention. 33. 1379-1384 (1999)
• [文献書誌] Morishita R, Nishii T,: "Angiotensinogen gene activating elements regulate blood pressure in the brain"Circulation Research. 85. 257-263 (1999)
• [文献書誌] Morishita R, Aoki M,: "Inhibition of the p53 tumor suppressor gene resulted in growth of human aortic vascular smooth muscle cells (VSMC) : potential role of p53 in regulation of VSMC growth"Hypertension. 34. 192-200 (1999)
• [文献書誌] Morishita R, Nakamura S: "Activation of the brain angiotensin system by in vivo human angiotensin converting enzyme gene transfer in rats"Hypertension. 34. 302-308 (1999)
• [文献書誌] Morishita R, Hayashi S,: "Potential role of hepatocyte growth factor, a novel angiogenic growth factor, in peripheral arterial disease : down-regulation of HGF in response to hypoxia in vascular cells"Circulasion. 100. II301-II308 (1999)
• [文献書誌] Morishita R, Higaki J,: "In vivo evidence of importance of cardiac angiotensin converting enzyme in the pathogenesis of cardiac hypertrophy"Arteriosclerosis, Thrombosis&Vascular Biology. 20. 428-434 (2000)