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2000 年度 実績報告書

薬物依存形成に関与する転写因子とこれを標的とした治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 09357021
研究機関大阪大学

研究代表者

三木 直正  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40094445)

研究分担者 山形 要人  東京都神経科学, 総合研究所, 研究部門長 (20263262)
平 英一  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (60263240)
郭 哲輝  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50126570)
大杉 武  日本ベーリンガーインゲルハイム社, 主席研究員 (50176880)
キーワードモルヒネ / メタンフェタミン / Arc / Amida / Purα / 遺伝子発現 / カルモジュリン / 細胞死
研究概要

1)長期モルヒネ投与により変化する脳内一本鎖DNA結合タンパク質Purαが、CRE(cAMP response element)結合蛋白質と相互作用するかどうかを調べた。Purαを過剰発現させると、フォルスコリンによるCREエンハンサーの活性化および突起伸展を抑制した。しかし、NGFによる突起伸展は抑制しなかった。
2)Purαは、Ca/カルモジュリンにより活性化されることをすでに報告しているが、Purαが、calpainにより切断されることを見いだした。
3)慢性モルヒネ投与により脳内カルモジュリンの発現が増加することが知られている。この発現増加は、μ受容体を介していること、さらにCaMIII遺伝子転写が促進していることを見いだした。
4)メタンフェタミンにより誘導される最初期遺伝子Arcは、N末に核移行シグナルを持ち、また、中間部分に核外移行シグナルを持つことを明らかにした。一方、Amidaは、細胞死活性だけでなく、細胞分裂抑制作用をもつことを見いだした。これらの作用機作を明らかにするために、Amidaのリン酸化について調べた。Amidaの180-serineがcdc2/cyclinBにより特異的にリン酸化されること、およびこのリン酸化がDNA結合活性に影響を持つことを明らかにした。

  • 研究成果

    (5件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (5件)

  • [文献書誌] S.Niu,C.-H.Kuo,Y.Gan,: "Increase of calmodulin III gene expression by mu-opioid receptor stimulation in PC12 cells."Jpn.J.Pharmacol.. 84. 412-417 (2000)

  • [文献書誌] O.Muraoka,H.Ichikawa,: "Kheper,a novel ZFH/dEF1 family, regulates the development of the neuroectoderm of zebrafish (Danio rerio)."Dev.Biol.. 228. 29-40 (2000)

  • [文献書誌] T.Sadakata,C-H.Kuo,: "Pur-alpha, a single-stranded DNA binding protein, suppresses the enhancer activity of cAMP response element (CRE)."Molec.Brain Res.. 77. 47-54 (2000)

  • [文献書誌] Y.Irie,K.Yamagata,Y.Gan,: "Molecular cloning and characterization of Amida, a novel protein which interacts with a neuron specific immediate early gene product Arc, contains novel nuclear localization signals, and causes cell death in cultured cells."J.Biol.Chem.. 275. 2647-2653 (2000)

  • [文献書誌] S-Y.Niu,C-H.Kuo,E.Taira: "Inhibition by naloxone of promoter activity of the neurofilament gene in SK-N-SH cells."Jpn.J.Pharmacol.. 82. 34-39 (2000)

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公開日: 2002-04-03   更新日: 2016-04-21  

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