| 研究課題/領域番号 |
09357021
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
三木 直正 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40094445)
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| 研究分担者 |
山形 要人 東京都神経科学総合研究所, 研究部門長 (20263262)
平 英一 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (60263240)
郭 哲輝 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50126570)
大杉 武 日本ベーリンガーインゲルハイム社, 主席研究員 (50176880)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 2000
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| キーワード | モルヒネ / Purα / 遺伝子発現 / 薬物依存形成 / カルシウム / メタンフェタミン / 興奮薬精神病 / Amida |
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| 研究概要 |
モルヒネ長期投与により変化する一本鎖DNA結合蛋白のPurαをすでに見いだしている。そのDNA結合活性を増強する因子の存在を見いだし、これを精製したところ、カルモデュリン(CaM)であった。CaMは、PurαのDNA結合活性を約10倍増強した。また、長期モルヒネ投与は、CaMIII遺伝子のうち、CaMIII遺伝子のみを活性化することを見いだした。さらに、Purαは、CRE/CREBのエンハンサー活性や突起伸展を抑制することを見いだした。以上、モルヒネによる遺伝子発現には、CRE/CREBとは異なった、Caを介するシグナル系が関与している可能性を示した。一方、電気刺激やメタンフェタミンなどにより、脳の部位特異的に誘導される最初期遺伝子Arcが知られているが、Arc蛋白に結合する新規蛋白質Amidaを単離し、解析した。Amidaは核に移行し、神経細胞死を起こすこと、さらにArcはAmidaと結合し、核に運ばれ、細胞死を抑制することを見いだした。また、AmidaはCdc2/cyclinBにより、セリンー180がリン酸化され、DNAとの結合活性が変化することを見いだした。長期メタンフェタミン投与により、何らかの機作によりAmidaとArcに比率が変化し、Amidaによる細胞死が進行し、これが難治性興奮薬精神病の原因の一つではないかと推察している。
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