酸化ストレスのモニターリングシステムとレドックス制御剤によるその治療法の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09357022
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 淀井 淳司 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80108993)
• 研究分担者: 和田 洋巳 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (90167205) ; 松森 昭 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (70135573) ; 熊谷 俊一 神戸大学, 医学部, 教授 (00153346) ; 稲本 俊 京都大学, 医療技術短期大学部, 教授 (10135577)
• キーワード: チオレドキシン / レドックス / 酸化ストレス / ELISA

研究概要

我々がATL由来因子(ADF)としてクローニングしたヒトチオレドキシン(TRX)は、種々の酸化ストレスにより誘導され、細胞内では抗酸化作用や転写因子制御作用を示すほか、細胞外へも放出されサイトカイン・ケモカイン様作用を示す。我々は酸化ストレスに曝された病態のモニターリングシステムとして、ELISA法により血清・血漿中TRXを測定してきた。
C型慢性肝炎患者において、血清TRX値は正常人に比し有意に増加してきた。血清TRX値は、慢性肝炎から肝硬変へと病態の進展とともに高くなり、血清フェリチン値と相関した。さらに、TRX高値症例はインターフェロン療法に抵抗性を有することが明らかになった。
全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群などにおいて、血清中TRXは正常人に比し有意に増加していた。RA患者の関節液中のTRX濃度は、血清CRP値と有意の正相関を示し、変形性関節症等他の関節疾患患者の関節液に比し数倍高く、RAの活動度を示す指標になることが明らかになった。
また、ラット冠動脈虚血再潅流モデルにおいて、心筋TRXの発現は24時間後から上昇し、recombinant TRXの投与はNF-kBの活性や心筋組織内サイトカイン発現の抑制を介して再潅流障害を軽減し、酸化ストレス予防治療法に応用できる可能性を示した。
さらに、TRXはRef-1と協調的に癌抑制遺伝子p53のDNA結合能を亢進すること、細胞内に高発現したTRXがp53依存性のp21蛋白の発現を増強することを明らかにした。また、TRX結合性蛋白質として同定したTBP-2がTRXの還元活性を抑制することを明らかにし、酸化ストレスに対するTRX関連蛋白による生体防御機構を解明した。

研究成果

• [文献書誌] Takagi, Y.他: "Overexpression of thioredoxin in transgenic mice attenuates focal ischemic brain damage"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 96. 4131-4136 (1999)
• [文献書誌] Nishiyama, A.他: "Identification of Thioredoxin-binding Protein-2/Vitamin D3 Up-regulated Protein 1 as a Negative Regulator of Thioredoxin Function and Expression"J. Biol. Chem.. 274. 21645-61650 (1999)
• [文献書誌] Ueno, M.他: "Thioredoxin-dependent redox regulation of p53-mediated p21 activation."J. Biol. Chem.. 274. 35809-35815 (1999)
• [文献書誌] Hirota, K.他: "Distinct roles of thioredoxin in the cytoplasm and in the nucleus. A two-step mechanism of redox regulation of transcription facor NF-kB"J. Biol. Chem.. 274. 27891-27897 (1999)
• [文献書誌] Bertini, R.他: "Thioredoxin,a redox enzyme released in infection and inflammation, is a unique chemoattractant for neutrophils, monocytes, and T cells"J. Exp. Med.. 189. 1783-1789 (1999)
• [文献書誌] Maurice, M.M.他: "Expression of the thioredoxin-thioredoxin reductase system in the inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis."Arthritis. Rheum.. 42. 2430-2439 (1999)