| 研究課題/領域番号 |
09470024
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
笹 征史 広島大学, 医学部, 教授 (20025654)
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| 研究分担者 |
芹川 忠夫 京都大学, 医学部, 教授 (30025655)
松林 弘明 広島大学, 医学部, 助手 (60165850)
石原 熊寿 広島大学, 医学部, 講師 (20212912)
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| キーワード | 自然発症てんかんラット(SER) / カルシウムチャネル / パッチクランプホールセル記録 / グルタミン酸 / トピラメート / ニカルジピン / 海馬CA3細胞 / Syb2 |
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| 研究概要 |
自然発症てんかんラット(SER):zi/zi、tm/tmを用いて、てんかん発作を誘発するカルシウムチャネルの機能異常を明らかにするため、遺伝学的および薬理学的研究を行った。
1.SERの発作遺伝子を明らかにするため、連鎖解析を続けているが、結局カルシウムチャネル遺伝子とは連関せず、tm因子は第10染色体上にあり、シナプトブレビンをコードするSyb2と1.5Mb以内に、zi因子とは第3染色体にあり、プリオンタンパクをコードするPryと30Mb以内にあることが明らかになった。tm因子については現在クローニング中である。
2.SER海馬CA3錐体細胞を単離し、パッチクランプ法によるホールセル記録を行った結果、電位依存性Ca^<2+>チャネルの開放閾値は発作を発現しているSER(11〜16週齢)では正常動物のそれと比べ5〜10mV低下していた。しかし発作発現以前(7週齢以下)ではこの閾値に差は認められなかった。従って、生育にしたがいCa^<2+>チャネルの立体構造あるいはその修飾因子が変化することが示唆された。
3.海馬スライス標本において、SER CA3野細胞は正常動物のそれよりもグルタミン酸に対する感受性が高く、有意に大きい静止膜の脱分極と律動的な脱分極シフト(C^<a2+>チャネル性)と頻回発射を起こした。この異常興奮は抗てんかん薬(トピラメート)により抑制された。
4.一方、SERCA1細胞においてはシューファー線維刺激により脱分極シフトは得られず、CA1細胞のCa^<2+>チャネルは正常と考えられた。
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