1998 年度実績報告書

ストレス応答の細胞内キナーゼカスケードとその生理的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号	09470034
研究機関	横浜市立大学
研究代表者	大野茂男横浜市立大学, 医学部, 教授 (10142027)
研究分担者	平井秀一横浜市立大学, 医学部, 助教授 (80228759)
キーワード	ストレス応答 / JNK / マップキナーゼ / mRNA誘導 / 結合タンパク質 / 安定化
研究概要	一連の研究から、MUK/MLK等と呼ばれる一群の特徴的な構造を有するプロテインキナーゼ群は、炎症性のサイトカインを初めとして、熱ショックや紫外線等の細胞ストレスにより活性化されることが知られているJNK経路の活性化因子であることが明らかとなった。本研究では、まずこれらが、JNKキナーゼキナーゼそのものであることを示した。また、これらのmRNAの量が刺激に依存して増加することを見いだし、ストレス応答におけるJNK経路の活性化の後期過程に、mRNAレベルでの調節が大きな役割を果たしている可能性が浮上することとなった。一方、JNK経路の初期過程に関わると目される細胞内因子を検索する目的で、MUKの結合タンパク質の検索を行い、MIPP及び3-3という2種の新規タンパク質を同定した。MIPPは、MUKに特異的に試験管内、及び細胞内で結合し、細胞レベルで、MEK依存的なJNK活性化を阻害する。細胞レベルでの高発現実験より、MIPPはMUKタンパク質を不安定化する事も明らかとなった。これらのことから、MIPPは、MUKタンパク質の安定化の制御を行っているものと考えられた。一方、3-3も、試験管内及び細胞レベルでMUKに特異的に結合し、少なくとも細胞内では、MUK依存的なJNK活性化を促進する事が明らかとなった。3-3によるMUKの活性化機構は不明であるが、MIPPとあわせ、MUKを介したJNK活性化経路の制御因子として働いていることが推測されるに至った。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Hirai,S-I.,Noda,K.,Moriguchi,T.,Nishida,E.,Yamashita,A.,Deyama,T.,Fukuyama,K.and Ohno,S.: "Differential activation of two JNK activators,MKK7 and SEK1,by MKN28-derived nonreceptor serine/threonine kinase/mixed lineage kinase 2." J.Biol.Chem.273. 7406-7412 (1998)
[文献書誌] Zhuang,S.,Hirai,S-I,Mizuno,K.,Suzuki,A.,Akimoto,K.,Izumi,Y.,Yamashita,A.and Ohno,S.: "Involvement of protein kinase C in the activation of extracelluar signal-regulated kinase 1/2 by UVC irradiation." Biochem.Biophys.Res.Commun. 240. 273-278 (1997)
[文献書誌] Osada,S.,Izawa,M.,Saito,R.,Mizuno,K.,Suzuki,A.,Hirai,S.and Ohno,S.: "YSK1,a novel mammalian protein kinase structurally related to Ste20 and SPS1,but not involved in the known MAPK pathways." Oncogene. 14. 2047-2057 (1997)
[文献書誌] Hirai,S.,Katoh,M.,Terada,M.,Kyriakis,J.M.,Zon,L.L.,Avruch,J.and Ohno,S.: "MST/MLK2,a member of the mixed linage kinease family,directly phosphorylates and activates SEK1,an activator of JNK/SAPK." J.Biol.Chem.272. 15167-15173 (1997)
[文献書誌] Osada,S.,Izawa,M.,Koyama,T.,Hirai,S.and Ohno,S.: "A domain containing the Cdc42/Rac interactive binding(CRIB)region of p65PAK inhibits transcriptional activation and cell transformation medited by the Ras-Rac pathway." FEBS Letter.404. 227-233 (1997)
[文献書誌] Hirai,S.,Izawa,N.,Osada,S.,Spyrou,G.and Ohno,S.: "Activation of the JNK pathway by distantly related protein kinases,MEKK and MUK." Oncogene. 12. 641-650 (1996)

1998 年度 実績報告書

ストレス応答の細胞内キナーゼカスケードとその生理的意義の解明

研究代表者

大野 茂男 横浜市立大学, 医学部, 教授 (10142027)

研究成果

[文献書誌] Hirai,S-I.,Noda,K.,Moriguchi,T.,Nishida,E.,Yamashita,A.,Deyama,T.,Fukuyama,K.and Ohno,S.: "Differential activation of two JNK activators,MKK7 and SEK1,by MKN28-derived nonreceptor serine/threonine kinase/mixed lineage kinase 2." J.Biol.Chem.273. 7406-7412 (1998)

[文献書誌] Zhuang,S.,Hirai,S-I,Mizuno,K.,Suzuki,A.,Akimoto,K.,Izumi,Y.,Yamashita,A.and Ohno,S.: "Involvement of protein kinase C in the activation of extracelluar signal-regulated kinase 1/2 by UVC irradiation." Biochem.Biophys.Res.Commun. 240. 273-278 (1997)

[文献書誌] Osada,S.,Izawa,M.,Saito,R.,Mizuno,K.,Suzuki,A.,Hirai,S.and Ohno,S.: "YSK1,a novel mammalian protein kinase structurally related to Ste20 and SPS1,but not involved in the known MAPK pathways." Oncogene. 14. 2047-2057 (1997)

[文献書誌] Hirai,S.,Katoh,M.,Terada,M.,Kyriakis,J.M.,Zon,L.L.,Avruch,J.and Ohno,S.: "MST/MLK2,a member of the mixed linage kinease family,directly phosphorylates and activates SEK1,an activator of JNK/SAPK." J.Biol.Chem.272. 15167-15173 (1997)

[文献書誌] Osada,S.,Izawa,M.,Koyama,T.,Hirai,S.and Ohno,S.: "A domain containing the Cdc42/Rac interactive binding(CRIB)region of p65PAK inhibits transcriptional activation and cell transformation medited by the Ras-Rac pathway." FEBS Letter.404. 227-233 (1997)

[文献書誌] Hirai,S.,Izawa,N.,Osada,S.,Spyrou,G.and Ohno,S.: "Activation of the JNK pathway by distantly related protein kinases,MEKK and MUK." Oncogene. 12. 641-650 (1996)

1998 年度実績報告書

大野茂男横浜市立大学, 医学部, 教授 (10142027)