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1999 年度 研究成果報告書概要

ウイルス感染におけるフリーラジカルの分子病態とそのレドックス制御についての研究

研究課題

研究課題/領域番号 09470046
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関熊本大学

研究代表者

赤池 孝章  熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)

研究分担者 澤 智裕  熊本大学, 医学部, 助手 (30284756)
前田 浩  熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
研究期間 (年度) 1997 – 1999
キーワードフリーラジカル / NO / パーオキシナイトライト / 病原因子 / ウイルス感染病態 / NO消去剤 / viral evolution
研究概要

ウイルス感染病態におけるNOとパーオキシナイトライト過剰生成を介した病原性発現メカニズムを明らかにするため、マウスインフルエンザウイルスおよびセンダイウイルス肺炎モデル、さらにラットおよびマウスの単純ヘルペスウイルス脳炎モデルを作製し、NO合成酵素(NOS)阻害剤やパーオキシナイトライト消去剤を用いた治療実験を行った。その結果、いずれのウイルス感染モデルにおいても、NOS阻害剤であるN^ω-monomethyl-L-arginineを投与することにより、生存率、臨床症状および病理組織所見の改善が認められた。同様に、パーオキシナイトライト消去剤であるエブセレンをインフルエンザウイルス肺炎モデルに投与することにより、有意な治療効果が確認された。さらに、誘導型(inducible)NOS(iNOS)欠損マウスを用いて、インフルエンザウイルス、センダイウイルスおよび単純ヘルペスウイルス(1型)感染系を作製したところ、これらすべての感染系で、iNOS欠損マウスは野生型マウスに比較して、病態が軽減しており、iNOS由来の過剰なNO生成が、ウイルス感染において病態生理活性を発現していることがわかった。
これらの研究に加えて、最終年度は、NOやパーオキシナイトライトによるウイルス遺伝子に対する変異原性について、GFP-SeVを用いて、in vitroおよびin vivoの系で解析を行ったところ、大変興味あることに、in vitroの系においてパーオキシナイトライトはウイルスに対して非常に強い変異原性を示した。さらにiNOS欠損マウスおよび野生マウスのGFP-SeV感染系において、野生マウスではiNOS欠損マウスの7倍程度高いウイルス遺伝子変異率が認められた。これらの知見は、ウイルス感染・炎症反応にともない過剰に産生されるNOやパーオキシナイトライトが、ウイルスの変異速度を高め、その分子進化に関与していることを示唆している。

  • 研究成果

    (62件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (62件)

  • [文献書誌] H. Muranaka, et al.: "superoxide scavenging activity of erythromycin-iron complex"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 232. 183-187 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] D.C. Hooper: "Prevention of experimental allergic encephalitis by targeting nitric oxide and peroxynitrite: Implications for the treatment of multiple sclerosis"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 94. 2528-2533 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] T. Okamoto, et al.: "Activation of human neutrophil procollagenase ny nitrogen dioxide and peroxynitrite: A novel mechanism for procollagenase activation involving nitric oxide"Arch. Biochem. Biophys.. 342. 261-274 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K. Umezawa, et al.: "Induction of nitric oxide synthesis and xanthine oxidase and their role in the antimicrobial mechanism againdt Salmonella typhimurium in mice"Infect. Immun.. 65. 2932-2940 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike, et al.: "nanomolar quantification and identification of various mitrosothiols by high performance liquid chromatography coupled with flowreactors of metals and Griess reagent"J. Biochem.. 122. 459-466 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 赤池孝章、他: "NOによる感染防御反応の表裏"血管と内皮('97増刊号). 7. 17-25 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 赤池孝章: "NO合成酵素阻害剤と抗NO物質の化学と薬理"最新医学. 52. 948-954 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 赤池孝章: "ウイルス感染病態とNO"ウイルス. 47. 165-176 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike, et al.: "Free radicals in viral pathogenesis: Molecular mechaniusms involving superoxide and NO"proc. Soc. Exp. Biol. Med.. 217. 64-73 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] J. Wu, et al.: "Modulation of enhanced vascular permeability in tumors by abradykininantagonist, a cyclooxygenase inhibitor, and a nitric oxide scavenger"Cancer Res.. 58. 159-165 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] H. Maeda, et al.: "Human matrix metalloprotease activation by insults of bacterial infection involving proteases and free radicals"Biol. Chem.. 379. 193-200 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K. Sato, et al.: "Therapeutic effect of erythromycin on on influenza Virus-induced lung injury in mice"Am. J. Respir. Crit. Care Med.. 157. 853-857 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] H. Maeda and T. Akaike: "Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation, and cancer"Biochemistry (Moscow). 63. 854-865 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] M. Yoshida, et al.: "the possible effect of nitric oxide on relation and noradrenaline release in the isolated rabbit urethra"Eur. J. Pharmacol.. 357. 213-219 (1998)

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  • [文献書誌] M. Yoshida, et al.: "Effct of the NO scavenger carboxy-PTIO on endothelium-dependent vasorelaxation of various blood vessels from rabbits"Life Sciences. 62. 203-211 (1998)

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  • [文献書誌] 赤池孝章、前田浩: "ウイルス感染病態におけるNOと酵素ラジカルの役割"細胞工学. 17. 210-218 (1998)

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  • [文献書誌] 赤池孝章: "特集/NO(一般化窒素)NOS阻害剤の臨床応用の可能性"循環器科. 44. 459-466 (1998)

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  • [文献書誌] H. Sugiura, et al.: "Role of peroxynitrite in airway microvascular hyperpermeability during late allergic phase in guinea pigs"Am. J. Respir. Crit. Care Med.. 160. 663-671 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K. Doi, et al.: "Induction of haem oxygenase-1 by nitric oxide and ischaemia in experimental solid tumours and implications for tumour growth"Br. J. Cancer. 80. 1945-1954 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K.Inoue, et al.: "Nitrosothiol formation catalyzed by ceruloplasmin: Implication for cytoprotective mechanism in vivo"J. Biol. Chem.. 274. 27069-27075 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] S. Fujii, et al.: "Role of nitric oxide in pathogenesis of herpes simplex virus encephalitis in rats"Virology. 256. 203-212 (1999)

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  • [文献書誌] 赤池孝章: "ウイルス感染とレドックス"呼吸と循環. 47. 127-134 (1999)

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  • [文献書誌] 赤池孝章、前田浩: "NOの生理活性(1)感染、炎症、免疫とNO"臨床消化器内科. 14. 671-680 (1999)

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  • [文献書誌] 赤池孝章: "ウイルス性肺炎とパーオキシナイトライト"遺伝子医学. 3. 499-504 (1999)

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  • [文献書誌] 岡本竜哉、他: "マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性化機構"生化学. 71. 1387-1401 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike, et al.: "Viral mutation accelerated by nitric oxide production during infection in vivo"FASEB J.. (in press). (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] T. Sawa, et al.: "Tumor-targeting chemotherapy by a xanthine oxidase-polymer conjugate that generates oxygen-free radicals in tumor tissue"Cancer Res.. 60. 666-671 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] T. Sawa, et al.: "Tyrosine nitration by peroxynitrite formed from mitric oxide and superoxide generated by xanthine oxidase"J. Biol. Chem.. (in press). (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] H. Kuwahara, et al.: "helicobactor pylori urease suppresses bactericidal activity of peroxynitrite vis carbon dioxide production"Infect Immun.. (in press). (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 赤池孝章: "IV.炎症に関与する物質(室田誠逸、柏崎禎夫編)"(株)医薬ジャーナル社(東京). 11 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 赤池孝章: "Annual Review呼吸器1998(工藤翔ニ、土屋了介、大田健編)"(株)中外医学社(東京). 8 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike and H. Maeda: "Nitric Oxide and Infection (ed. F.C. Fang)"Kluwer Academic/Plenum Publishing Co., New York. 19 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike: "Guanidino Compounds (eds. M. Mori, M. Ishida and J.F. Clark)"Blackwell Science Asia, Tokyo. 5 (1999)

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  • [文献書誌] 赤池孝章: "NOの多彩な機能に迫る(谷口直之、鈴木敬一郎編)"(株)羊土社(東京). 10 (1999)

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  • [文献書誌] T.Akaike and H.Maeda: "Nitric Oxide (ed. L.J. Ignarro)"Academic Press, San Diego (in press). (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] H. Muranaka, et al.: "Superoxide scavenging activity of erythromycin-iron complex."Biochem. Biophys. Res. Commun.. 232. 183-187 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] D.C. Hooper, et al.: "Prevention of experimental allergic encephalitis by targeting nitric oxide and peroxynitrite: Implications for the treatment of multiple sclerosis."Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 94. 2528-2533 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Okamoto, et al.: "Activation of human neutrophil procollagenase by nitrogen dioxide and peroxynitrite: A novel mechanism for procollagenase activation involving nitric oxide."Arch. Biochem. Biophys.. 342. 261-274 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K. Umezawa, et al.: "Induction of nitric oxide synthesis and xanthine oxidase and their role in the antimicrobial mechanismSalmonella typhimurium in mice."Infect. Immun.. 65. 2932-2940 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike, et al.: "Nanomolar quantification and identification of various nitrosothiols by high performance liquid chromatography coupled with flow reactors of metals and Griess reagent"J. Biochem.. 122. 459-466 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K. Sato, et al.: "Nitric oxide generation from hydroxyurea via copper-catalyzed peroxidation and implications for pharmacological actions by hydroxyurea."Jpn. J. Cancer Res.. 88. 1199-1204 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike, et al.: "Free radicals in viral pathogenesis: Molecular mechanisms involving superoxide and NO"Proc. Soc. Exp. Biol. Med.. 217. 64-73 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] M. Yoshida, et al.: "Effect of the NO scavenger carboxy-PTIO on endothelium-dependent vasorelaxation of various blood vessels from rabbits."Life Sciences. 62. 203-211 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] J. Wu, et al.: "Modulation of enhanced vascular permeability in tumors by a bradykinin antagonist, a cyclooxygenase inhibitor, and a nitric oxide scavenger"Cancer Res.. 58. 159-165 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] H. Maeda, et al.: "Human matrix metalloprotease activation by insults of bacterial infeciton involving proteases and free radicals."Biol.Chem. 379. 193-200 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K. Sato, et al.: "Therapeutic effect of erythromycin on influenza virus-induced lung injury in mice"Am. J. Respir. Crit. Care Med.. 157. 853-857 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] H. Maeda and T. Akaike: "Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation, and cancer"Biochemist!y (Moscow). 63. 854-865 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Sawa, et al.: "Lipid peroxyl radicals from oxidized oils and heme-iron: Implication of a high-fat diet in colon carcinogenesis"Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 7. 1007-1012 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] M. Yoshida, et al.: "The possible effect of nitric oxide on relaxation and noradrenaline release in the isolated rbbit urethra"Eur. J. Pharmacol.. 357. 213-219 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] S. Fujii, et al.: "Role of nitric oxide in pathogenesis of herpes simplex virus encephalitis in rats"Virology. 256. 203-212 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] H. Sugiura, et al.: "Role of peroxynitrite in airway microvascular hyperpermeability during late allergic phase in guinea pigs"Am. J. Respir. Crit. Care Med.. 160. 663-671 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K. Doi, et al.: "Induction of haem oxygenase-1 by nitric oxide and ischaemia in experimental solid tumours and implications or tumour growth"Br. J. Cancer. 80. 1945-1954 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K. Inoue, et al.: "Nitrosothiol formation catalyzed by ceruloplasmin: Implication for cytoprotective mechanism in vivo"J. Biol. Chem.. 274. 27069-27075 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike, et al: "Viral mutation accelerated by nitric oxide production during infection in vivo"FASEB J.. (in press). (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Sawa, et al.: "Tumor-targeting chemotherapy by a xanthine oxidase-polymer conjugate that generates oxygen-free radicals in tumor tissue."Cancer Res.. 60. 666-671 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y. Miyamoto, et al.: "Novel functions of human αィイD21ィエD2-protease inhibitor after S-nitrosylation: Inhibition of cysteine protease and antibacterial activity"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 267. 918-923 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y. Miyamoto, et al.: "S-Nitrosylated human αィイD21ィエD2-protease inhibitor"Biocim. Biophys. Acta. (in press). (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Sawa, et al.: "Tyrosine nitration by peroxynitrite formed from nitric oxide and superoxide generated by xanthine oxidase."J. Biol. Chem.. (in press). (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] H.Kuwahara, et al.: "Helicobacter pylori urease suppresses bactericidal activity of peroxynitrite via carbon dioxide production"Infect. Immun.. (in press). (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike and H. Maeda: "Nitric oxide in influenza. In Nitric Oxide and Infection (ed. F.C. Fang)"Kluwer Academic/Plenum Publishing Co., New York. 397-415 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike: "Nitric oxide in infectious diseases. In Guanidino Compounds (eds. M. Mori, M. Ishida and J.F.Clark)"Blackwell Science, Asia,Tokyo. 175-179 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T. Akaike and H. Maeda: "Pathophysiological effects of high-output production of nitric oxide. In Nitric Oxjde (ed. L.J. Ignarro)"Academic Press, San Diego(in press). (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2001-10-23  

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