がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間結合とそのシグナル伝達機構の解明

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470056
• 研究機関: 国立がんセンター
• 研究代表者: 落合 淳志 国立がんセンター, 研究所・病理部, 室長 (60183034)
• 研究分担者: 金井 弥栄 国立がんセンター, 研究所・病理部, 研究員 (00260315) ; 中西 幸浩 国立がんセンター, 研究所・病理部, 研究員 (10260316) ; 坂元 亨宇 国立がんセンター, 研究所・病理部, 室長 (40221270)
• キーワード: βカテニン / 増殖因子受容体 / 細胞接着分子 / がん浸潤 / シグナル伝達 / チロシンリン酸化

研究概要

がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間結合とそのシグナル伝達機構を明らかにする目的で、βカテニンにおける増殖因子受容体との物理的な結合部位を明らかにすると同時に、実際のヒトがん組織を用いて、βカテニンを介した増殖因子受容体からのシグナル伝達がどのような意義を持っているかを検討した。
1.βカテニンと増殖因子受容体との結合部位を明らかにする目的で、種々の大きさのβカテニンのdeletion mutantを作製し、c-erbB-2ならびにEGF受容体との結合部位を検索したところ、少なくともβカテニンの中央に存在するアルマジロ反復配列12個のうちc端側12番目のアルマジロ配列(42アミノ酸)により結合していることが明らかとなった。同部位でβカテニンはc-erbB-2/EGF受容体と結合し、増殖因子であるTGFαの刺激によりリン酸化を受ける。また、このリン酸化により増殖因子受容体とβカテニンの結合が強固になることを明らかにした。この12番目のアルマジロ反復配列をがん細胞内に強制発現させると、がん細胞においてc-erbB-2/EGF受容体とβカテニンの結合は阻害されるとともに、がん細胞の細胞間接着は強固となり、上皮様形態を示した。
実際のヒト胃がん組織におけるカドヘリン・カテニン細胞接着分子の局在とチロシンリン酸化並びに種々の増殖因子受容体の発現を検索し、細胞間接着の乏しい低分化胃がんにおいてカドヘリン・カテニン分子の細胞質内への分布異常と細胞内チロシンリン酸化およびk-sam遺伝子産物の発現が強く相関することを初めて示した。また、一部症例では、がん組織よりβカテニンタンパクを抽出し、これらの症例でβカテニンが実際にリン酸化されていることを示し、βカテニンのリン酸化ががん浸潤に関わっていることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Inomata,M., Ochiai,A., et al.: "Macroscopic features at the deepest site of tumor penetration predicting liver metastases of colorectal cancer." Jpn. J. Clin. Oncol.(in press). (1998)
• [文献書誌] kanai,Y., Ochiai,A., et al.: "DNA hypermethylation at D17S5 locus is associated with gastric carcinogenesis." Cancer Letters. 122. 135-141 (1998)
• [文献書誌] Minamoto,T., Ochiai,A., et al.: "Combined analysis of microsatellite instability and K-ras mutation incease detection incidence of normal samples from colorectal cancer patients." Clin.Cancer Res.3. 1413-1417 (1997)
• [文献書誌] Emura,M., Ochiai,A., et al.: "In vitro reconstitution of human respiratory epithelium." In Vitro Cell.Dev.Biol.33. 602-605 (1997)
• [文献書誌] Kanai,Y., Ochiai,A., et al.: "The E-cadherin gene is silenced by CpG methylation in human hepatocellular carcinomas." Int.J.Cancer. 71. 355-359 (1997)
• [文献書誌] Nakanishi,Y., Ochiai,A, et al.: "Expression of E-cadherin,α-catenin,β-catenin and plakoglobin in esophageal carcinomas and its prognostic significance." Oncology. 54. 158-165 (1997)
• [文献書誌] Ochiai,A., et al.: "Gastric Cancer" Oxford University Press,Oxford New York Tokyo., 309 (1997)
• [文献書誌] Ochiai,A., et al.: "Molecular Pathology of Gastroenterological Cancer:Application to Clinical Practice" Springer-Verlag,Tokyo, 259 (1997)