がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間結合とそのシグナル伝達機構の解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470056
• 研究機関: 国立がんセンター
• 研究代表者: 落合 淳志 国立がんセンター, 研究所支所・臨床腫瘍病理部, 部長 (60183034)
• 研究分担者: 金井 弥栄 国立がんセンター, 研究所・病理部, 室長 (00260315) ; 中西 浩幸 国立がんセンター, 研究所・病理部, 主任研究官 (10260316) ; 坂元 亨宇 国立がんセンター, 研究所・病理部, 部長 (40221270)
• キーワード: βカテニン / 増殖因子受容体 / シグナル伝達 / 細胞接着因子 / がん浸潤 / チロシンリン酸化

研究概要

がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間の結合とシグナル伝達機構を明らかにする目的で、βカテニンにおける増殖因子受容体との物理的結合部位を明らかにすると同時に、実際の人がん組織を用いて、βカチニンを介した増殖因子受容体からのシグナル伝達機構の臨床的意義を検討した。今年度はβカテニンと増殖因子受容体との結合部位のチロシンリン酸化抗体を作製し増殖因子受容体からのシグナル伝達機構が存在することをヒトがん培養細胞ならびに実際の手術材料を用いた検討により明らかにした。
1.ヒト胃がん培養細胞を用いた検討により、増殖因子の刺激により増殖因子受容体は活性化され、増殖因子受容体からのシグナル伝達機構によりE-カドヘリンの細胞内結合分子であるβカテニンがチロシンリン酸化されるとともに、E-カドヘリンとβカテニンの結合は強固のままだが、βカテニンとαカテニンとの間の結合が乖離することを明らかにした。また、増殖因子受容体との結合はβカテニンのリン酸化によりカドヘリン-カテニン複合物からは離れることが初めて明らかになった。
2.実際のヒトがん組織を用いて増殖因子受容体からのシグナル伝達が起こっているかを、βカテニンチロシンリン酸化抗体を用いて免疫組織化学的に染色し検討したところ、細胞間接着能が明瞭な腺管形成部位にはβカテニンリン酸化は乏しいが、がんの浸潤先進部においてがん細胞ががん腺管から分離し浸潤する部位において強く陽性像が認められた。大腸がん症例をチロシンリン酸化抗体、βカテニンチロシンリン酸化抗体ならびに上皮増殖因子受容体と活性化上皮増殖因子受容体抗体を用いて検索したところβカテニンのチロシンリン酸化された症例には、がん細胞のチロシンリン酸化の亢進が認められ、上皮増殖因子受容体の発現増加と活性化が認められた。

研究成果

• [文献書誌] Kurisu Y. Ochiai A et al.: "Histlogic and immunohistochemical analysis of early of early submucosal invasive carcinoma of the colon and rectum"Pathol Int.. 49. 608-616 (1999)
• [文献書誌] Harabayashi T. Ochiai A, et al.: "Reduction of integrin b4 and enhanced migration on laminin in association with intraepithelial spreading of urinary bladder carcinoma"J Urology. 161. 1364-1371 (1999)
• [文献書誌] Saito A, Ochiai A et al.: "Disruption of E-cadherin-mediated cell adhesion system in young patients with gastric cancers"Jpn. J Cancer Res.. 90. 993-999 (1999)
• [文献書誌] Shimmura K, Ochiai A, et al.: "Familial gastric cancer : clinicopathological characteristics, RER phenotype and germline p53 and E-cadherin mutations"Carcinogenesis. 20. 1127-1131 (1999)
• [文献書誌] Nakanishi Y, Ochiai A, et al.: "Clinical implications of lymph node mecrometastases in patients with colorectal cancers. A case control study"Oncology. 57. 276-280 (1999)
• [文献書誌] Becker K-F, Ochiai A, et al.: "Analysis of E-cadherin in diffuse type gastric cancer using an mutation-specific monoclonal antibody"Am. J Pathol.. 156. 1803-1809 (1999)
• [文献書誌] Konishi K, Ochiai A, et al.: "Clinicopathlogical differences between colonic and recatl carcinomas : are they based on the same mechanism of carcingogenesis?"carcingogenesis? Gut.. 45. 818-821 (1999)
• [文献書誌] Emura M, Ochiai A, et al.: "Development of myofibroblasts from human bone marrow mesenchymal stem cells co-cultured with human colon carcinoma cells and TGF beta 1"In Vitro Cell Dev. Biol.. 36. 77-80 (2000)
• [文献書誌] Ishii Y., Ochiai A. et al.: "Integrin b4 as a suppressor and a predictive marker for peritoneal dissemination in human gastric cancer"Gastroenterology. 118. 497-506 (2000)
• [文献書誌] Hasebe T, Ochiai A et al.: "Proliferative activity of intratumoral fibroblats is closely correlated with lymph node and distant organ metastases of invasive ductal carcinoma of the breast"Am J Pathol.. (2000)
• [文献書誌] Hasebe T, Ochiai A, et al.: "New prognostic histological parameter of invasive ductal carcinoma of the breast : clinicopathological significance of fibrotic focus"focus. Pathol. Int.. (2000)
• [文献書誌] Tajima Y, Ochiai A, et al.: "Histopathological findings predicting lymph node metastasis and prognosis in patients with superficial esopahgeal cancer. Analysis of 240 surgically resected tumors-"Cancer. 88. 1285-1293 (2000)
• [文献書誌] Ochiai, A. Kanai Y. et al.: "Epithelial morphogenesis and diseases"W and C Birchmeyer. 489 (1999)