| 研究課題/領域番号 |
09470060
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
片桐 一 旭川医科大学, 医学部, 副学長 (10041823)
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| 研究分担者 |
小林 博也 旭川医科大学, 医学部, 助手 (90280867)
佐藤 啓介 旭川医科大学, 医学部, 講師 (10250549)
木村 昭治 旭川医科大学, 医学部, 教授 (00250548)
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| キーワード | HLA分子 / HLA分子結合ペプチド / 疾患感受性 / アリル特異的結合モチーフ |
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| 研究概要 |
HLAの多型性は免疫応答を介して発症する疾患の感受性を規定している。この疾患感受性への関与の機構を、HLA分子と抗原性ペプチドの結合性、T細胞の活性化を指標として解析している。日本人に高頻度みられ、各種疾患の発症と相関を示すHLA-DR4,-DR9,-DR53分子について、これらの分子に結合するペブチドのアリル特異的アミノ酸配列(モチーフ)を決定してきた。平成10年度から疾患の発症、経過に関わるHLA分子・ペブチド結合物の解析を以下の事項についてすすめている。
1. Vogt-小柳一原田病はHLA-DR4と強い相関を有し、そして主に眼の葡萄膜メラノサイトに対する自己免疫疾患である。メラニン合成に関わるTyrosinaseのアミノ酸配列の全てをカバーするペプチドで患者リンパ球を刺激し、T細胞ラインを作成した。このT細胞はHLA-DR4分子を介して、Tyrosinaseの193番から203番目までの配列を含むペプチドで活性化された。このペプチドにはHLA-DR4分子結合モチーフが存在していた。
2. ヒトIDDMの実験モデル動物であるNODマウスを用いて、T細胞の主要な標的坑原としてGlutanic aciddecarboylase65(GAD65)に注目し、GAD65を認識する2種類のT細胞クローンを樹立した。そしてこれらのクローンは、GAD65のアミノ酸配列の2カ所のそれぞれのペプチドを認識した。これらのペプチドで免疫されたNODマウスでは、膵島炎の発症が抑制される傾向があり、さらに解析している。
3. 癌免疫の抑制には、各種サイトカインを産生し、CD8^+CTLに対してへルパー作用をもたらすCD4^+T細胞の作用が重要である。メラノーマ患者からメラノーマ抗原の1つであるTyrosinaseペプチドに特異的なCD4^+CD8^-T細胞クローンを樹立した。このCD4^+T細胞は、ペプチドによりHLA-DR15拘束性に反応した。自己免疫疾患患者、癌患者には、HLAクラスII分子を介して活性化するセルフペプチドに特異的なCD4^+T細胞の存在が明らかになった。これらのべプチドの病因への関与、ペプチドによる病像の修飾、治療の可能性を解析している。
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