| 研究概要 |
遺伝子再構成により活性化されたRETがん遺伝子導入トランスジェニックマウスに発生した色素性腫瘍の悪性化に伴って発現異常を示す遺伝子の解析を行った。まず良性段階の腫瘍と悪性化した腫瘍(悪性黒色腫)よりRNAを精製し、種々のマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-7,MMP-9,MT1-MMP)およびそのインヒビター(TIMP-1,TIMP-2)の発現をノーザンブロット法にて検索した。これらの遺伝子のうち悪性化に伴って、MMP-9遺伝子の著しい発現増強とTIMP-2遺伝子の発現低下が生じることが判明した。この結果はin situ hybridization法および腫瘍の細胞抽出物を用いたウェスタンブロット法によっても確認できた。われわれは腫瘍の悪性化に伴って、RETがん遺伝子産物の発現増加とその下流因子であるMAPキナーゼの発現増加が生じることを証明したので、今回明らかにしたMMP-9とTIMP-2遺伝子の発現異常はRETの高発現に伴ったシグナル伝達異常によって誘導された可能性が考えられる。
本研究ではさらに多発性内分泌腫瘍症(MEN)2A型変異を有するRET遺伝子導入トランスジェニックマウスを作製した。このマウスでは甲状腺髄様癌が必発するとともに、約半数に唾液腺癌、乳癌が発生し、甲状腺癌では転移を生じないが乳癌では高率に肺に転移を生じることが判明した。よってこのトランスジェニックマウスを用いて転移関連遺伝子の検索が可能になると考えられる。
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