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1999 年度 研究成果報告書概要

トランスジェニックマウスを用いた癌転移の分子機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 09470062
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験病理学
研究機関名古屋大学

研究代表者

高橋 雅英  名古屋大学, 医学部, 教授 (40183446)

研究分担者 中島 泉  名古屋大学, 医学部, 教授 (40022826)
岩下 寿秀  名古屋大学, 医学部, 講師 (00283432)
研究期間 (年度) 1997 – 1999
キーワードトランスジェニックマウス / 癌転移 / RET遺伝子 / 悪性黒色腫 / 甲状腺髄様癌 / MMP / TIMP
研究概要

遺伝子再構成により活性化されたRETがん遺伝子導入トランスジェニックマウスに発生した色素性腫瘍の悪性化に伴って発現異常を示す遺伝子の解析を行った。まず良性段階の腫瘍と悪性化した腫瘍(悪性黒色腫)よりRNAを精製し、種々のマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-7,MMP-9,MT1-MMP)およびそのインヒビター(TIMP-1,TIMP-2)の発現をノーザンブロット法にて検索した。これらの遺伝子のうち悪性化に伴って、MMP-9遺伝子の著しい発現増強とTIMP-2遺伝子の発現低下が生じることが判明した。この結果はin situ hybridization法および腫瘍の細胞抽出物を用いたウェスタンブロット法によっても確認できた。われわれは腫瘍の悪性化に伴って、RETがん遺伝子産物の発現増加とその下流因子であるMAPキナーゼの発現増加が生じることを証明したので、今回明らかにしたMMP-9とTIMP-2遺伝子の発現異常はRETの高発現に伴ったシグナル伝達異常によって誘導された可能性が考えられる。
本研究ではさらに多発性内分泌腫瘍症(MEN)2A型変異を有するRET遺伝子導入トランスジェニックマウスを作製した。このマウスでは甲状腺髄様癌が必発するとともに、約半数に唾液腺癌、乳癌が発生し、甲状腺癌では転移を生じないが乳癌では高率に肺に転移を生じることが判明した。よってこのトランスジェニックマウスを用いて転移関連遺伝子の検索が可能になると考えられる。

  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] Chika Nozaki et al.: "Calcium-dependent Ret activation by GDNF and neurturin"Oncogene. 16. 293-299 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Masashi Kato et al.: "Transgenic mouse model for skin malignant melanoma"Oncogene. 17. 1885-1888 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Masami Asai et al.: "Differential regulation of MMP-9 and TIMP-2 expression in malignant melanoma developed in metallothionein/RET transgenic mice"Jpn. J. Cancer Res.. 90. 86-92 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Hideki Murakami et al.: "Rho-dependent and -independent tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase, paxillin and p130Cas mediated by Ret kinase"Oncogene. 18. 1975-1982 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Yoshihiro Ishiguro et al.: "The role of amino acids surrounding tyrosine 1062 in Ret in specific binding of the Shc phosphotyrosine-binding domain"Endocrinology. 140. 3992-3998 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Toshihide Iwashita et al.: "Biological and biochemical properties of Ret with kinase domain mutations identified In multiple endocrine neoplasia type 2B and familial medullary thyroid carcinoma"Oncogene. 18. 3919-3922 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Chika Nozaki et al.: "Calcium-dependent Ret activation by GDNF and neurturin"Oncogene. 16. 293-299 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Masashi Kato et al.: "Transgenic mouse model for skin malignant melanoma"Oncogene. 17. 1885-1888 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Masami Asai et al.: "Differential regulation of MMP-9 and TIMP-2 expression in malignant melanoma developed in metallothionein/RET transgenic mice"Jpn. J. Cancer Res.. 90. 86-92 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Hideki Murakami et al.: "Rho-dependent and -independent tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase, paxillin and p130Cas mediated by Ret kinase"Oncogene. 18. 1975-1982 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Yoshihiro Ishiguro et al.: "The role of amino acids surrounding tyrosine 1062 in Ret in Specific binding of the Shc phosphotyrosine-binding domain"Endocrinology. 140. 3992-3998 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Toshihide Iwashita et al.: "Biological and biochemical properties of Ret with kinase domain mutations identified in multiple endocrine neoplasia type 2B and familial medullary thyroid carcinoma"Oncogene. 18. 3919-3922 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2001-10-23  

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