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抗DNA抗体は全身性エリテマトーデスなどで特徴的に産生される自己抗体である。Weigert博士らが樹立した抗DNA抗体トランスジェニックマウスでは、すべてのB細胞がDNAに反応する自己反応性B細胞になるが、このマウスでは、クローン除去や分化の停止により自己反応性B細胞のトレランスが誘導されると共に、レセプターエディティングにより免疫グロブリン遺伝子が変化し、自己反応性を失うB細胞も出現する。我々は、CD40を介するシグナルが、抗原受容体を介するB細胞の除去を阻害することを示し、CD40シグナルの過剰が自己トレランスの破綻を誘導する可能性を示唆した。今回、CD40リガンドを過剰発現するCD40Lトランスジェニックマウスを樹立した。このトランスジェニックマウスは抗原刺激により、正常マウスの10倍程度の強い抗体産生をおこした。さらに、このトランスジェニックマウスのB細胞は、in vitroでの抗原受容体架橋による細胞死誘導に耐性になっていた。したがって、CD40LトランスジェニックマウスのB細胞は、自己抗原との反応によるトレランス誘導に耐性である可能性が示唆された。そこで、CD40Lトランスジェニックマウスと抗DNA抗体トランスジェニックマウスを交配したところ、抗DNA抗体トランスジェニックマウスではIgM^<lo>HSA^<lo>の成熟B細胞数は減少していたが、ダブルトランスジェニックマウスでは成熟B細胞数の回復を認めた。したがって、CD40Lの過剰発現により自己反応性B細胞のトレランスに異常をきたすことが明かとなった。
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