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自己免疫疾患で産生される自己抗体も、体細胞突然変異により自己抗原への高い親和性を獲得されることが知られている。このような親和性の上昇に伴い自己反応性B細胞の動態が変化するかについては、これまでほとんど知られていなかった。我々は、以前からCD40分子を介するシグナルによりB細胞のアポトーシスが阻害されることを示し、このような反応が自己反応性B細胞の出現に関与することを示唆してきた。実際、全身性エリテマトーデス患者(SLE)やそのモデルマウスBXSBでは、CD40リガンド(CD40L)のT細胞での過剰発現やB細胞での異所性発現が示され、CD40シグナルの過剰状態が示唆される。そこで、我々はCD40LをB細胞で異所性発現するトランスジェニックマウスを樹立した。CD40Lトランスジェニックマウスでは、自己抗体の産生やSLE様の腎炎を認めた。さらに、抗DNA抗体トランスジェニックマウスと交配したところ、低親和性抗DNA抗体とCD40Lをともに発現するトランスジェニックマウスでは自己トレランスは保たれていたが、高親和性抗DNA抗体とCD40Lをともに発現するトランスジェニックマウスでは自己トレランスの破綻と自己抗体の産生を認めた。この結果は、CD40シグナルの過剰が自己トレランスの破綻を誘導する際に、体細胞突然変異により自己反応性B細胞が抗原に対して高い親和性を獲得する必要があることを示し、トレランスの破綻の際に、高親和性自己反応性B細胞と低親和性自己反応性B細胞が異なった制御を受けることを強く示唆する。
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