CD40-CD40リガンド相互作用による免疫反応の制御機構

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470095
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 菊谷 仁 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80161412)
• 研究分担者: 熊郷 淳 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (10294125) ; 吉田 謙二 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (80294122) ; 安居 輝人 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (60283074)
• キーワード: CD40 / CD40リガンド / 体液性免疫反応 / 自己免疫 / 胚中心 / クラススイッチ

研究概要

CD40シグナルによる体液性免疫反応の制御機構の解明を目的に、細胞質内部分に変異を持つCD40のみを発現するマウスを作製した。クラススイッチを含むT細胞領域(リンパ濾胞外)におけるB細胞分化はTRAF6結合部位などの膜近位領域からのシグナルだけでも誘導できるが、胚中心形成の誘導には、TRAF2/3/5結合部位を含む膜遠位領域からのシグナルが必要である事が明らかになった。EBウイルスの形質転換遺伝子産物LMP1は、TRAF分子に結合し、CD40と類似のシグナルを伝達している可能性が示唆されている。LMP1トランスジェニックマウスのB細胞を解析したところ、正常マウスに比してCD23、ICAM-1、Fasなどの活性化マーカーの発現が有意に冗進しており、試験管内で無刺激の状態でも有意な増殖と抗体産生を示した。更にLMP1をB細胞特異的にCD40欠損マウスに発現させたところ、クラススイッチなどのリンパ瀘胞外B細胞分化はレスキュウされたが、胚中心形成は誘導できなかった。興味あることにLMP1トランスジェニックマウスにおいては、胚中心形成が著しく抑制されていた。LMP1はクラススイッチ誘導などCD40シグナルと一部共通するシグナルを伝達するが、胚中心形成などのステップに対しては抑制的なシグナル伝達していると思われる。CD40リガンドを欠損したX連鎖型高IgM血症患者においてしばしば自己免疫の発症がみられ、CD40-CD40L相互作用が自己反応性T細胞の制御に関与している可能性が考えられる。CD40欠損マウスのT細胞をCD40を発現するがT細胞のないヌードマウスに移入すると自己抗体の上昇に加え様々な臓器で自己免疫性の炎症が誘導された。更にこの自己反応性の上昇は、CD40-CD40L相互作用非存在下では抑制性T細胞が出現しないためであることが判った。

研究成果

• [文献書誌] Cosyns,M., H.Kikutani, A.R.Hayward, et al.: "Requirement for CD40-CD40 ligand interaction for elimination of Cryptosporidium parvum from mice." Infection and Immunigy. 66. 603-607 (1998)
• [文献書誌] Wang, X-J., H.Kikutani, et al.: "gp130 The cytokine common signa-transducer of interleukin-6 cytokine family, is down-regulated in T cells in vivo by IL-6" Blood. 91. 3308-3314 (1998)
• [文献書誌] Mackey, MF., H.Kikutani, et al.: "Dendritic cells require maturantion via CD40 to generate Protective antimumor immunity." J.Immunol.161. 2094-2098 (1998)
• [文献書誌] Moritani,M., H.Kikutani, et al.: "Abrogation of autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice and protection against effector lymphocytes by transgenic TGF-B1." J.Clin.Invest.102. 499-506 (1998)
• [文献書誌] Cernadas,M., H.Kikutani, P.W.Finn, et al.: "CD23 and allergic pulmonary inflammations : potential role as an inhibitor." Am.J.Respir Cell Mol.Biol.20. 1-8 (1999)
• [文献書誌] Yu,P., R.A.Morawetz, H.Kikutani, et al.: "CD40-dificient mice infected with the defective murine leukemia virus LP-BM5def do not develop murine AIDS but produce IgE and" Eur.J.Immunol.29. 615-625 (1999)