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申請者らは長期間高ガストリン血症をきたすトランスジェニックマウスを作成し、1)正常状態では胃被蓋上皮ガストリン受容体は極めて低い発現レベルで存在しており、2)受容体を介したガストリン長期刺激により、被蓋上皮細胞上ガストリン受容体の発現が増加していることを示唆する結果を得た。また胃被蓋上皮培養細胞GSM06を用い、長時間ガストリン刺激前後でのガストリン受容体mRNA、蛋白の観察を行ったところ同様の結果を得た。
本年度は、ガストリン受容体を介した情報伝達機構の胃被蓋上皮細胞の分化増殖に及ぼす影響を検討した。ヒスタミンは胃酸分泌を刺激する重要なアミンであるが、正常胃粘膜細胞ではenterochromafin-11ke'(ECL)細胞にしか存在しない。GSMO6でもガストリン非刺激時にはヒスタミンの発現は観察されないが、GSM06に対して12時間以上のガストリン刺激を行うと、時間依存性に細胞内ヒスタミン含量の増加が観察された。同様の長期間ガストリン刺激はGSMO6細胞の増殖を促進することから、長期間ガストリン刺激は、ガストリン受容体を介した情報伝達を促進し、増殖を刺激する一方で、細胞をより未分化な状態とし、このため、本来は被蓋上皮細胞では産生されないヒスタミンが、産生されるのではないかと考えられた。
さらに、1)ガストリン長期刺激による被蓋上皮細胞ないヒスタミン産生開始は、上記高ガストリンマウスでも観察された。2)ヒスタミンはヒスチジンからhistidine decarboxylase(HDC)により産生されるが、ヒスタミン同様HDCの発現も高ガストリンマウス被蓋上皮、ガストリン長期刺激GSM06で観察された。
以上の結果は、増殖因子としてのみならず、脱分化因子としてガストリンが重要な役割を果たしている可能性を示しており、現在その詳細を検討中である。
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