新たに単離された老化抑制遺伝子の機能と成人病発症における意義

1998 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 09470159
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 永井 良三 群馬大学, 医学部, 教授 (60207975)
• 研究分担者: 宇津木 敏浩 群馬大学, 医学部, 教務員 (10282386) ; 新井 昌史 群馬大学, 医学部, 助手 (60270857) ; 中村 哲也 群馬大学, 医学部, 講師 (10272238) ; 倉林 正彦 群馬大学, 医学部, 助教授 (00215047) ; 鍋島 陽一 京都大学, 大学院・研究科, 教授 (60108024)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• キーワード: 老化 / 内皮細胞 / 一酸化窒素 / 並体結合 / 液性因子 / 高血圧症 / Klotho

研究概要

最近、個体老化の抑制機能を有する新規遺伝子Klothoが発見された。Klotho遺伝子欠損マウスは著明な動脈硬化、肺気腫、骨粗鬆症などの多彩な老化兆候をきたす。Klotho蛋白は分子量が10万で膜結合型ドメインをもつ。また、cDNAの解析では、分泌されて液性因子として機能する可能性も示されている。
我々は、Klotho遺伝子欠損へテロ接合体マウスにおいて、大動脈における血管内皮機能の異常を明らかにした。このヘテロ接合体における血管内皮機能の異常は、野生型とへテロ接合体のパラビオーシスにより改善された。これらの事実は、Klotho遺伝子が液性因子としてNOの産生を調節している可能性を示している。次に、各種高血圧病態モデルラットにおけるKlotho mRNAの発現を検討した。高血圧モデルラットである自然高血圧発症ラット(SHR)、Dah1食塩感受性ラット、DOCA(deoxycorticosterone acetate)食塩高血圧ラットでは、高血圧症が進展するに伴って、Klotho mRNAの発現は、各々対照群の80、60、50%まで低下していた。高血圧、肥満、糖尿病、高脂血症を合併するOLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty)ラットにおいてもKlotho mRNAの発現が対照群の70%まで低下していた。血管内皮機能の障害が報告されている各種病態モデルラットでKlotho mRNA発現が低下していたことは,Klotho遺伝子が成人病において重要な血管内皮機能調節因子であることを示唆する.

研究成果

• [文献書誌] Kuro-o M.et al: "Mutation of the mouse Klotho gene leads to a syndrome resembling aging." Nature. 390・6655. 45-51 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsumura Y.et al: "Identification of the human Klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted Klotho protein." Biochem.Byophys.Res.Commun.243・3. 626-630 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shiraki-Iida T.et al: "Structure of the mouse Klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein." FEBS Lett.424・1-2. 6-10 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Saito Y.et al: "Klotho protein protects against endothelial dysfunction." Biochem.Biophys.Res.Commun.248・2. 324-329 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Aizawa H.et al: "Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats." Biochem.Biophys.Res.Commun.249・3. 865-871 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohyama Y.et al: "Molecular cloning of rat Klotho cDNA : markedly decreased expression of Klotho by acute inflammatory stress." Biochem.Biophys.Res.Commun.251・3. 920-925 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kuro-o M,Matsumura Y,Aizawa H,Kawaguchi h, Suga T,Utsugi T,Ohyama Y,Kurabayashi M,Kaname T,Kume E,Iwasaki H,Iida A,Shiraki-Iida T,Nishikawa S,Nagai R, Nabeshima Y.: "Mutation of the mouse Klotho gene leads to a syndrome resembling ageing." Nature.390(6655). 45-51 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsumura Y,Aizawa H,Shiraki-Iida T,Nagai R,Kuro-o M,Nabeshima Y.: "Identification of the human Klotho gene and its transcripts encoding membrane and secreted Klotho protein" Biochem Biophys Res Comm. 242(3). 626-630 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shiraki-Iida T,Aizawa H,Matsumura Y,Sekine S,Iida A,Anazawa H,Nagai R,Kuro-o M,Nabeshima Y.: "Structure of the mouse Klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein." FEBS Lett.424(1-2). 6-10 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saito Y,Yamagishi T,Nakamura T,Ohyama Y,Aizawa H,Suga T,Matsumura Y,Masuda H,Kurabayashi M,Kuro-o M,Nabeshima Y,Nagai R.: "Klotho protein protects ageinst endothelial dysfunction." Biochem Biophys Res Commun. 248(2). 324-329 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Aizawa H,Saito Y,Nakamura T,Inoue M,Imanari T,Ohyama Y,Matsumura Y,Masuda H,Oba S,Mise N,Kimura K,Hasegawa A,Kurabayashi M,Kuro-o M,Nabeshima Y,Nagai R.: "Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats." Biochem Biophys Res Commun. 249(3). 865-871 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohyama Y,Kurabayashi M,Masuda H,Nakamura T,Aihara Y,Kaname T,Suga T,Arai M,Aizawa H,Matsumura Y,Kuro-o M,Nabeshima Y,Nagai R: "Molecular cloning of rat klotho cDNA : markedly decreased expression of klotho by acute inflammatory stress." Biochem Biophys Res Comm. 251(3). 920-925 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より