ヒト心不全におけるアポトーシスの病態生理学的意義と分子機構の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470165
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 藤原 久義 岐阜大学, 医学部, 教授 (80115930)
• 研究分担者: 野澤 義則 岐阜大学, 医学部, 教授 (10021362) ; 野田 俊之 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (00262759)
• キーワード: 可溶性Fas / 可溶性Fasリガンド / オンコーシス / TUNEL陽性心筋細胞 / 心不全の予後

研究概要

前年度(平成9年度)においてFasのsplicingにより生ずる可溶性Fas(sFas)はFasとFas-ligand(Fas-L)またはsFas-Lとの結合をブロックすることによりアポトーシスを抑制する。我々はDCMを含む心不全患者において、血漿sFas濃度が心不全の重症度に相関して増大することを見い出した。
本年度(平成10年度)においては以下の仮説について検討した。アポトーシスが心不全の進展に関与するとすれば、アポトーシスの抑制は心不全の予後を改善するはずである。この仮説が正しいとすれば、血漿sFasが高い心不全患者では正常群と比較しFas-Fas-L系を介したアポトーシスの抑制により予後は良好であるはずである。
そこで、NYHA分類IV度の重症慢性心不全患者31例(CAD:12、DCM:9、VHD:10)を対象に、血漿sFas高値群(最初のsFas濃度>3.7ng/mL;6.3±6.4ng/mL)と正常群(sFas濃度<3.7ng/mL;3.0±0.2ng/mL)に分け、1年間followした。その結果、治療内容に有意の差はないにもかかわらず、6カ月後、1年後の生存率はsFas高値群(68%、64%)で正常群(14%、11%)より明らかに良好であった(p<0.01)。
さらに、梗塞心でみられるいわゆるTUNEL陽性梗塞心筋細胞はアポトーシスではなく、オンコーシスであること、陳旧性心筋梗塞でみられる間質の細胞の消失はアポトーシスによることを明らかにした。また、心不全でみられるTUNEL陽性心筋細胞はアポトーシスではなく、肥大した核を持つ生存心筋細胞であることを示した。
今後の問題点
1) 心不全動物モデルにアポトーシス抑制因子または促進因子を投与し心不全が悪化するかまたは改善するかを明らかにする。
2) ヒトでアポトーシス抑制因子を心不全の治療に応用する。

研究成果

• [文献書誌] Takemura G,et al.: "Role of apoptosis in the disappearance of infiltrated and proliferated interstitial cells after myocardial infarction" Circ Res. 82(11). 1130-1138 (1998)
• [文献書誌] Ohno M,et al.: "“Apoptotic myocytes" in infarct area in rabbit hearts may be oncotic myocytes with DNA fragmentatron : Analysts by immunogold electron microscopy combined with in situ nick endlabeling" Circulation. 98(3). 1422-1430 (1998)
• [文献書誌] Doyama K,et al.: "Expression and distribution of brain natriuretic peptide in human right atria" J Am Coll Cardiol. 32(7). 1832-1838 (1998)
• [文献書誌] Hayakawa Y,et al.: "Apoptosis and overexpression of Bax protein and bax mRNA in smooth muscle cells within intimal hyperplasia of human radial arteries-Analysis using arteriovenous fistulas for hemodalysis-" Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology. (in press).
• [文献書誌] Kano M,et al.: "Of the significance of myocytes with positive DNA in situ Nick End Labeling (TUNEL) in hearts with dilated cardiomyopathy : Not apoptosis but DNA repair." Circulation. (in press).