虚血性心疾患の成因における炎症性機序の役割に関する基礎的・臨床的研究

1999 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 09470169
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下川 宏明 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00235681)
• 研究分担者: 毛利 正博 九州大学, 医学部, 助手 (60264032) ; 丸山 征郎 鹿児島大学, 医学部, 教授 (20082282) ; 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70108710) ; 佐藤 真司 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60274445) ; 大原 郁一 九州大学, 医学部, 助手 (90185364) ; ICHKI Toshihiro Kyushu Univ. Sch. of Med., Dept. of Cardiovasc Med., Asso. Adjunct Assist. Prof. (80311843)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1999
• キーワード: サイトカイン / 動脈硬化 / 冠動脈攣縮 / 血管リモデリング / 一酸化窒素 / 低分子量G蛋白 / Rho-Kinase / 遺伝子治療

研究概要

1.基礎研究
(1)IL-1βの慢性投与により惹起される冠動脈硬化病変では、内皮依存性弛緩反応は保たれている反面、血管平滑筋の収縮性が亢進しており、したがって、冠動脈攣縮の主因は血管平滑筋の過収縮であることを動物モデルにおいて初めて明らかにした。
(2)本モデルでは、IL-1βの投与により冠動脈平滑筋にはiNOSの発現が誘導され、このiNOSから一過性に大量に産生・遊離されるNOも抗動脈硬化的に働くことを、in vivoのモデルとして初めて明らかにした。
(3)本モデルにおける冠動脈攣縮の分子機構として、血管平滑筋収縮に関わるシグナル伝達路の中で低分子量G蛋白の一つであるRhoおよびその標的であるRho-kinaseの発現や活性が亢進しており、その結果myosin phosphataseが抑制されることが重要であることを明らかにした。
(4)ブタの冠動脈への生体内での遺伝子導入法を確立した。すなわち、infiltrator balloon angioplasty catheter(IABC)を用いてadenovirusをvectorとして用いたウイルス液を直接冠動脈壁内に投与することにより、約7日後をピークとして、導入された任意の遺伝子が血管平滑筋を中心に高効率に発現することを示した。実際に、冠動脈のバルーン傷害後にIABCを用いてCNP遺伝子を導入したところ、その後の内膜肥厚形成が著明に抑制された。
(5)冠動脈の病的血管リモデリングの形成・維持にRho-kinaseが深く関与していることを明らかにした。すなわち、選択的Rho-kinase阻害薬であるhydroxyfasudilの慢性投与あるいはIABCを用いたDominant nagative Rho-kinaseの遺伝子導入により、IL-1βモデルにおける病的冠動脈リモデリングが著明に退縮した。
2.臨床研究
虚血性心臓病患者の血中サイトカインの動態について検討したところ、マクロファージの活性化により動脈硬化を促進すると考えられるmacrophage-colony stimulating factor(M-CSF)の血中濃度が冠動脈罹患病変枝数の増加や狭心症の不安定化に伴い増加し、逆に、抗炎症性サイトカインと考えられているtransforming growth factor-β(TGF-β)が鏡像的に減少することを見い出した。

研究成果

• [文献書誌] Fukumoto Y, Shimokawa H, et al.: "Vasculoprotective role of inducible nitric oxide synthase at inflammatory coronary lesions induced by chronic treatment with interleukin-1b in pigs in vivo."Circulation. 96. 3104-3111 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tashiro H, Shimokawa H, et al.: "Altered plasma levels of cytokines in patients with ischemic heart disease."Coronary Artery Disease. 8. 143-147 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Katsumata N, Shimokawa H, el at.: "Enhanced myosin light chan phosphoryla-tions as a central mechanism for coronary artery spasm in a swine model with interleukin-1b"Circulation. 96. 4357-4363 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Miyata K, Shimokawa H, ET AL.: "Endothlial vasodilator function is preserved at the spastic/inflammatory coronary lessions in pigs."Circulation. 100. 1432-1437 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimokawa H, Seto M, et al.: "Rho-Kinase-mediated pathway induces enhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary artert spasm."Cardiovascular Research. 43. 1029-1039 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimokawa H.: "Celluar and molecular mechanism of coronary artery spasm. - Lessons from animal models-"japanese Circulation Journal. 64. 1-12 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimokawa H.: "Molecular Mechanisms of Smooth Muscle Contraction,"R. G. Landes Co.. 107-117 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fukumoto, Y., Shimokawa H., et al.: "Vasculoprotecvite role of inducible nitric oxide synthase at inflammatory coronary lesions induced by chronic treatment with interleukin-1β in pigs in vivo"Circulation. 96. 3104-3111 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tashiro H., Shimokawa H., et al.: "Altered plasma levels of cytokines in patients with ischemic heart disease"Coronary Artery Disease. 8. 143-147 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Katsumata N., Shimokawa H., et al.: "Enhanced myosin light chain phosphorylations as a central mechanism for coronary artery spasm in a swine model with interleukin-1β"Circulation. 96. 4357-4363 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miyata K., Shimokawa H., et al.: "Endothelial vasodilator function is preserved at the spastic/inflammatory coronary lesions in pigs"Circulation. 100. 1432-1437 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimokawa H., Seto M., et al.: "Rho-kinase-mediated pathway induced enhanced myosin light chain phosphrylations in a swine model of coronary artery spasm"Cardiovascular Research. 43. 1029-1039 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimokawa H.: "Cellular and molecular mechanisms of coronary artery spasm -Lessons form animal models-"Japanese Circulation Journal. 64. 1-12 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimokawa H.: "Intracellular mechanisms for coronary artery spasm. In Kohama K, Sasaki Y (eds) : Molecular Mechanisms of Smooth Muscle Contraction"R. G. Landes Co.. 107-117 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より