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1. 遺伝子操作動物を用いて明らかになったアンジオテンシンAT1受容体・AT2受容体の新たな病態生理作用の発見 アンジオテンシンAT1・AT2受容体の心筋・血管壁特異的トランスジェニックマウスの作製に初めて成功した。AT1が心房では高度房室ブロック、心室では致死性不整脈を誘発し、著明な心筋細胞肥大作用を引き起こすこと、AT2が心筋ではβ遮断薬に類似した陰性変時作用を引き起こし、降圧効果を発揮することを見いだした。さらにAT2は血管壁ではブラジキニン/NO産生を刺激し内皮依存性血管抵抗減弱作用を介して降圧作用を発揮することを見いだした。これは、AT1受容体の不整脈誘発・細胞肥大増殖作用を初めて個体レベルで証明したとともに、AT2受容体が抗AT1作用を発揮し、新たな機序での降圧・臓器保護効果を持つことを初めて示した。
2. アンジオテンシンIIによる細胞増殖作用の大部分は上皮成長因子(EGF)受容体の共役活性化機構を介し伝達される AugIIはAT1受容体を介して強力な細胞増殖作用を発揮し、これにはERK増殖キナーゼが深く関与する。申請者はAT1受容体の下流シグナルであるCa^<2+>増加がEGF受容体をチロシンリン酸化し、このEGF下流シグナルはAngIIの細胞増殖作用のすべてを伝達することを見いたした。これはAngIIの細胞増殖作用は単にEGFの増殖シグナルを見ていたにすぎないという臨床家にとってもショックな発見であるとともに、Ca^<2+>を伝達分子とするG蛋白結合受容体はEGFシグナルを介して細胞増殖作用を誘導することを意味する。申請者はさらに、Ca^<2+>の下流でCa^<2+>感受性チロシンキナーゼPyk2がEGF受容体の共役活性化に関与することも初めて見いだした。
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