免疫担当分子の遺伝子及び機能の解析による免疫異常症の成因解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470179
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 矢田 純一 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (60057502)
• キーワード: 高IgM症候群 / Wiskott-Aldrich症候群 / CD40リガンド / CD40シグナル / WASP遺伝子

研究概要

Wiskott-Aldrich症候群(WAS)はWASP遺伝子の異常によることが明らかにされたがWASP蛋白分子の機能は未だ明らかでない。WASP遺伝子のプレクストリン相同ドメインについて、患者でみられるのと同一の変異のあるものと、正常のものとをCOS細胞に導入して調べたところ、変異遺伝子を導入したものではアクチンの重合がみられないこと、アクチンとWASPの局在が一致し両分子が会合することが観察された。このことはWASPがアクチンの重合、したがって細胞突起の形成に重要であることを示しており、このことが血小板形成の異常、リンパ球の不全の一因になっていると予想された。また、X連鎖血小板減少症(XLT)も同一のWASP遺伝子の異常によるが、異常の量的質的な相異によりこれら2疾患が異なった臨床像を呈するものと考えられる。骨髄幹細胞からのin vitroでの巨核球コロニー形成を調べたところ、WASでは形成がみられないのに、XLTではほぼ正常にみられた。しかしながら血小板の生成にかかわっていると考えられる細胞突起形成には欠陥があった。このことはWASPが巨核球の発生よりもむしろ血小板生成過程により重要であることを示唆している。高IgM症候群のうちX連鎖の遺伝形成のものはT細胞におけるCD154(CD40のリガンド)分子の発現不全によるが、細胞表面のCD154の検出にはかなり技術的熟練を要する。血中のCD154を検出する方法を適用したところ、健康人で容易に定量が可能であり、患者で欠損していることが明らかにされた。患者のスクリーニングに応用できると考えられる。他の型の高IgM血症の成因は未だ不明であるが、CD40からのシグナル伝達の欠陥によるものも可能性がある。B細胞においては切断DNAの修復などに重要な蛋白KuがCD40に会合していて、B細胞の活性化に伴ってそれが解離し核へ移行することを明らかにした。CD40刺激で誘導される細胞内シグナルの解析は本症の一部の病型の病因解析に結びつくと考える。

研究成果

• [文献書誌] Baba, Y. et al.: "Involvement of Wiskott-Aldrich syndrome protein in B-cell cytoplasmic tyrosine kinase pathway."Blood. 93・6. 2003-2012 (1999)
• [文献書誌] Imai, K. et al.: "The pleckstrin homology domain of the Wiskott-Aldrich syndrome protein is involved in the organization of actin cytoskeleton."Clinical Immunology. 92・2. 128-137 (1999)
• [文献書誌] Morio, T. et al.: "Ku is the cytoplasm associates with CD40 in human B cells and translocates into the nucleus following incubation with IL-4 and anti-CD40 mAb."Immunity. 11・2. 339-348 (1999)
• [文献書誌] Nagasawa, M. et al.: "FBV infection induced transformation of benign T lymphoproliferative state in patient with chronic active FBV infection into malignant lymphoma: implication of EBV_infection as additive oncogenic factor in tumorigenesis."Leukemia Research. 23・5. 1071-1078 (1999)
• [文献書誌] Kajiwara, M. et al.: "WASP is involved in proliferation and differentiation of human haematopoietic progenitors in vitro."British Journal of Haematology. 107・1. 254-262 (1999)
• [文献書誌] Itoh, S. et al.: "Mutations of the WASP gene in 10 Japanese patients with Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia."International Journal of Hematology. 71・1. 79-83 (2000)