X染色体短腕末端に存在する知能障害責任遺伝子のクローニング

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470185
• 研究機関: 慶応義塾大学
• 研究代表者: 松尾 宣武 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50173802)
• 研究分担者: 深見 真紀 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (40265872) ; 室谷 浩二 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60239556) ; 佐藤 清二 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80146638)
• キーワード: X染色体 / 知能障害遺伝子 / 非特異的知能障害 / 症候性知能障害 / X染色体不活化 / ポジショナルクローニング / エクソントラッピング / 相同遺伝子

研究概要

平成9年度における主たる成果は以下の3つである.
1.Xp22.3に想定される非特異的知能障害遺伝子候補の単離
われわれは,Xp22.3領域に微小欠失を有する男性患者計18例を国内外から集積し,詳細な遺伝子型-表現型解析により非特異的知能障害遺伝子を,約200kb領域に限局した.その後,同領域を包含するPACおよびコスミドから成る連続切片を世界で初めて作製し,この連続切片を用いたエクソントラッピングにより,新しい遺伝子を発見した.この遺伝子は,Y染色体上に相同遺伝子を有するが,両者は3'領域の構造で異なり,また,脳を含む広汎な発現はX染色体上の遺伝子のみに認められた.これは,X染色体上の遺伝子が真の遺伝子であり,Y染色体上の遺伝子は進化に伴い機能を失った偽遺伝子であることを示唆する.
2.Xp21.3に想定される非特異的知能障害遺伝子の限局化
Xp21.3の微小欠失と知能障害を有する2家系の解析から,同領域の非特異的知能障害遺伝子を,DXS7102からDXS319の約4Mb領域に限局した.また,保因者女性の軽度知能障害が,X染色体の不活化による同遺伝子の発現量低下によることを示した.
3.Xp22.3上の症候性知能障害遺伝子(MLS)の成因の解明
Microphthalmia with linear skin defects(MLS)syndromeと45,X/46,X,r(X)(p22q21)/46,X,del(X)(p22)核型を有する女児において,PCRを用いたX染色体不活化の検討を行ない,正常X染色体の不活化がMLS syndromeにおける知能障害において決定的な役割をしていることを明らかにした.

研究成果

• [文献書誌] Ogata T,et al.: "Further clinical model for the possible impairment of a putative lymphogenic gene (s) for Turner stigmata." Human Genetics. 99. 290- (1997)
• [文献書誌] Aya M,et al.: "Testicular histopathology in congenital lipoid adrenal hyperplasia : a light and electron microscopic study." Hormone Research. 47. 121-125 (1997)
• [文献書誌] Ogata T,et al.: "Impaired male sex development in an infant with molecularly defined partial 9p monosomy : implication for a testis-forming gene (s) on 9p." Journal of Medical Genetics. 34. 331-334 (1997)
• [文献書誌] Ogata T,Matsuo N.: "The Y-specific growth gene (s) : how does it promote the stature?" Journal of Medical Genetics. 34. 323-325 (1997)
• [文献書誌] Ogata T,et al.: "Microphthalmia with linear skin defects syndrome in a mosaic female infant with monosomy for the Xp22 region : molecular analyses of the Xp22 breakpoint and theX-inactivation pattern." Human Genetics. (in press).