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本研究の目的は、情動ストレスの動物モデルとして恐怖条件付けストレス(CFS)を用い、CFSの中枢モノアミン及び神経ペプチドに対する影響を脳内透析法、RIA、in situ hybridization法などを用いて様々な脳部位において検討し、神経回路網における機能的局在を明らかにすることである。さらに、精神分裂病、うつ病のモデルとして、慢性覚醒剤中毒モデル、Katzの慢性ストレス誘発モデルを用い、CFSに対する反応性を様々な分子生物学的、神経化学的、行動学的手法によって明らかにする。以下に本年度えられた所見を列記する。
1 CFSによって惹起されるすくみ行動を不安の指標として、様々な薬物の効果を検討した。選択的セロトニン(5-HT)再取り込み阻害剤(SSR1)がすくみ行動を抑制することはすでに報告したが、さらにSSR1の効果をLi、5-HT1B/1Dアンタゴニスト、5-HT前駆物質が増強することを見出した。現在、これらの薬物の増強効果の機序を明らかにするために、脳内透析法を用いてモノアミン放出の変化を検討中である。
2 最近注目されている抗うつ薬であり、抗不安薬でもあるモノアミン酸化酵素阻害剤(MAO阻害剤)のCFSに対する効果を検討した。MAO-A、MAO-B阻害剤単独では効果はみられなかったが、これらの併用投与はCFSによって惹起されるすくみ行動を顕著に抑制した。MAO阻害剤のCFSに対する効果の機序を明らかにするために、脳内透析法を用いてモノアミン放出の変化を検討中である。
3 Cholecystokinin(CCK)-B受容体アンタゴニストのCFSによって惹起されるすくみ行動に対する効果はすでに報告したが、本年度はさらにCFSによって引き起こされる脳内モノアミン代謝の変化に対するCCK-Bアンタゴニストの効果を検討した。その結果、CCK-BアンタゴニストはCFSによる前頭前野内側部ドーパミン代謝の先進をさらに増強した。このことは、CCK-Bアンタゴニストの抗不安作用と関連を有するかもしれない。さらに、RIAによって、ストレス時の脳内CCK-8S免疫活性の変化を測定した。まず、フットショックが扁桃体のCCK-8S含量を低下させることを見出し、ついでCFSのCCK-8S含量に対する影響を検討中である。また、ストレス時のCCKmRNAの変化を、in situ hybridization法を用いて検討中である。
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