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本研究の目的は、情動ストレスの動物モデルとして恐怖条件付けストレス(CFS)を用い、CFSの中枢モノアミン及び神経ペプチドに対する影響を脳内透析法、RIA、in situ hybridization法、Northern Blot法などを用いて様々な脳部位において検討し、神経回路網における機能的局在を明らかにすることである。さらに、様々な向精神薬の作用を、様々な分子生物学的、神経化学的、行動学的手法によって明らかにした。
1 局所脳破壊実験によって、扁桃体のほか、視床背内側核が不安・恐怖の獲得、発現に重要な役割をはたしていることが明らかになった。また、扁桃体への選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)局所投与は不安を減弱したが、セロトニン1A(5-HT1A)アゴニストは不安を減弱しなかった。したがって、SSRIの扁桃体における抗不安作用の作用機序は5-HT1A受容体以外のセロトニン受容体サブタイプを介している可能性が示唆された。
2 非特異的モノアミン酸化酵素阻害剤のCFSにおける抗不安作用はα1アンタゴニストの併用で抑制され、β1、β2アンタゴニストの併用では抑制されなかった。以上の結果はモノアミン酸化酵素阻害剤の抗不安作用の作用機序の一部にノルアドレナリン刺激が関与していることを示唆している。
3 セロトニン再取り込み阻害能を有する抗うつ薬であるamitriptylineの慢性投与はラット線条体でドーパミン2受容体のmRNA発現を増加させた。
4 5-HT2受容体アゴニストに対するhead shake behaviorを指標として、単回のフットショック後の5-HT2受容体機能の長期的な低下が前年度の研究で示された。本年度は5-HT2受容体アゴニストに対する大脳皮質のFos発現を指標として、単回のフットショック後の5-HT2受容体機能の低下が同様に確認された。
5 SSRIと5-HT1Aアゴニストの併用投与のCFSにおける効果を検討した。SSRIおよび5-HT1Aアゴニスト慢性投与後SSRIの抗不安作用は増強した。さらに、SSRI慢性投与後5-HT1Aアゴニストの抗不安作用も増強した。
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