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本研究の目的は、情動ストレスの動物モデルとして恐怖条件付けストレス(CFS)を用い、CFSの中枢モノアミン及び神経ペプチドに対する影響を脳内透析法、RIA、in situ hybridization法、Northern Blot法などを用いて様々な脳部位において検討し、神経回路網における機能的局在を明らかにすることである。さらに、様々な向精神薬の作用を、様々な分子生物学的、神経化学的、行動学的手法によって明らかにした。
1 CFSによって惹起されるすくみ行動を不安の指標として、様々な薬物の効果を検討した。選択的セロトニン(5-HT)再取り込み阻害剤(SSRI)によるすくみ行動の抑制効果をリチウム亜慢性投与が増強し、リチウムの効果が臨床的な治療域の血中濃度で得られることを明らかにした。5-HT1Aアゴニストによるすくみ行動抑制もリチウム亜慢性投与によって増強された。脳内透析実験ではSSRIによる細胞外5-HT濃度増加作用をリチウム亜慢性投与がさらに増強すること、リチウム亜慢性投与によっても細胞外5-HT濃度の基礎値が増大することが明らかになった。以上の結果は、リチウムによるSSRIの抗不安作用増強が、細胞外5-HT濃度増加作用や後シナプス5-HT1A受容体の感受性増強を介していることを示唆している。
2 モノアミン酸化酵素阻害剤(MAO阻害剤)のCFSに対する効果を検討した。MAO-A、MAO-B阻害剤単独では効果はみられなかったが、これらの併用投与はCFSによって惹起されるすくみ行動を顕著に抑制した。MAO阻害剤のCFSに対する効果の機序を明らかにするために、脳内透析法を用いてモノアミン放出の変化を検討したところ、MAO-A阻害剤とMAO-B阻害剤併用により細胞外セロトニン濃度が特異的に増加することが明らかになり、両剤併用による抗不安作用の作用機序として考えられた。
3 脳内のドーパミン2(D2)受容体のmRNAの発現がリチウム慢性投与やSSRIの投与によって増大することがNorthern Blotによって明らかとなった。mRNA発現の亢進が転写の亢進によることが明らかになった。
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