てんかんおよび熱性けいれんの遺伝(子)解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470206
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 兼子 直 弘前大学, 医学部, 教授 (40106852)
• 研究分担者: 佐野 輝 愛媛大学, 医学部付属病院, 助教授 (30178800) ; 中村 祐輔 東京大学, 医科学研究所ヒトゲノム解析センター, 教授 (70217909) ; 辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612) ; 大沼 悌一 国立精神神経センター, 神経研究所第7部, 研究員 (30003536) ; 満留 昭久 福岡大学, 医学部, 教授 (30038749)
• キーワード: てんかん / 熱性けいれん / 遺伝子 / 家系調査 / 連鎖解析

研究概要

てんかんおよび熱性けいれんの原因遺伝子解明を目標に、「てんかん・熱性けいれん遺伝(子)解析に関する共同研究グループ」を設立し、家系収集とサンプリングおよび連鎖解析を進めている。
1999年末の時点で収集した家系は223家系であり、そのうち85家系でサンプリングが進行中である。家系調査の対象は、特発性てんかん、benign adult familial myoclonic epilepsy(BAFME)、autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy(ADNFLE)、benign familial infantile convulsions、severe myoclonic epilepsy in infancyおよび熱性けいれんである。
このうち、特発性全般てんかんの一型であるbenign familial neonatal convulsios(BFNC)では、KCNQ3遺伝子としては2番目の変異が見いだされた家計がみつかり、羅患者のエクソン5(KCNQ3チャネルのポタシウムイオンの通過路のP-ループ部分をコード)のcDNAの塩基配列925番のTがCに変異していることを発見した。これはKCNQ3のチャネル異常がethnicを超えて、重要な遺伝子異常であることを示している。BAFMEは、遺伝素因の関与が大きいわが国に特有なてんかんの一型であるが、その遺伝子座位は第8番染色体長腕上にマップ(8q23.3-q24.1)された。現在、責任遺伝子を検索中である。ADNFLEは夜間睡眠中にのみ部分発作を起こす稀な遺伝性てんかんであるが、本邦における最初のADNFLEの家系において、neuronal nicotinic acetylcholine receptor α4 subunit(CHRNA4)遺伝子のM2 domainにおけるSer^<252>がleucineにより置換(C755T)されていることを見出した。これはADNFLEに関連する第3番目のpoint mutationである。現在、BFNC以外の特発性てんかんおよび熱性けいれんについても、収集家系について連鎖解析が進行中であり、さらに、これらの遺伝子異常によりてんかんが発病する機序について検討中である。

研究成果

• [文献書誌] M.Mikami, et al.: "Localization of a gene for benign adult familial myoclonic epilepsy to chromosome 8q23.3-q24.1"Am J Hum Genet. 65. 745-751 (1999)
• [文献書誌] S.Hirose, et al.: "A novel mutation of CHRNA4 resposible for autosomal dominat nocturnal frontal lobe epilepsy"Neurology. 53・8. 1749-1753 (1999)
• [文献書誌] H.Iwata, et al.: "A novel intragenetic PvuII marker in the human neuronal nicotinic acethylcholine receptor α4 subunit gene (CHRNA4)"Human Mutation and Polymorphism Report #62. Online. (1999)
• [文献書誌] M.Ito, et al.: "Electroclinical picture of autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy in a Japanese family"Epilepsia. 41・1. 52-58 (2000)
• [文献書誌] H.Yamadera, et al.: "A study of ring 20 chromosome karyotype with epilepsy"Psychiat Clin Neurosci. 52. 63-68 (1999)
• [文献書誌] R.Koide, et al.: "Atrophy of the cerebellum and brainstem in dentatorubral pallidoluysian atrophy"Nurology. 49・12. 1605-1612 (1999)
• [文献書誌] S.Igarashi, et al.: "Suppression of aggregate formation and apoptosis by transglutaminase inhibitors in cells expressing truncated DRPLA protein with an expanded polyglutamine stretch"Nature Genet. 18・2. 111-117 (1998)
• [文献書誌] T.Ikeuchi, et al.: "A novel long and unstable CAG/CTG trinucleotide report on chromosome 17q"Genomics. 49. 321-326 (1998)