インスリン作用におけるPI-3チナーゼ産物の役割と糖尿病状態における変化

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470214
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 東京大学, 医学部・付属病院, 助手 (70242063)
• 研究分担者: 荻原 健英 東京大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 船木 真理 東京大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 石原 寿光 東京大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 片桐 秀樹 東京大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 佃 克則 東京大学, 医学部・付属病院, 医員
• キーワード: インスリン / PI3 キナーゼ / 糖尿病 / インスリン抵抗性

研究概要

PI-3キナーゼの活性化は、インスリンの糖代謝作用に決定的に重要な役割を果たしている。今回、我々はZucker肥満ラットにおいてインスリンによるPI-3キナーゼ活性化が高度に障害されていること、またPI-3キナーゼ調節サブユニットのアイソフォームごとの発現量に変化が生じており、これらがインスリン抵抗性の一因となっていることを明らかにした。また、高脂肪食によるインスリン抵抗性は肝におけいてはPI-3キナーゼの障害を全く伴わず、抵抗性の機序がPI-3キナーゼの活性化以降の段階にあることが示唆された。このことは、高脂肪食によるインスリン抵抗性機序と過食、肥満に起因するインスリン抵抗性機序は異なるものであることを明確にするものである。さらに新しいインスリン抵抗性解除薬であるJTT-501は脂肪細胞において、PI-3キナーゼの活性化を正常化させることによって、GLUT4の細胞膜上への移動による糖取り込み機能を改善することを報告した。
また、PI-3キナーゼの各種調節サブユニットや14-3-3蛋白がIRS-1に結合することのインスリン作用における役割を検討した。その結果、PI-3キナーゼは調節サブユニットのアイソフォームごとに異なるインスリンによる活性上昇の程度を有しインスリン感受性に関与すること、また14-3-3蛋白がIRS-1に結合するとインスリンによるIRS-1のリン酸化が強く抑制されることを証明した。

研究成果

• [文献書誌] Terasaki,J, et al.: "Role of JTT-501,a new insulin sensitiser,in restoring impaired GLUT4 translocation in adipocytes of rats fed a high fat diet" Diabetologia. 41(4). 400-409 (1998)
• [文献書誌] Arai,M, et al.: "Altercd expression levels and impaired steps in the path way to phosphatidylinositol 3-kinase activation via insulin receptor substrates 1 and 2 in Zucker fatty rats" Diabetes. 47(1). 13-23 (1998)
• [文献書誌] Tsukuda,K., et al.: "Screening of patients with maternally transmitted diabetes for mitochondrial gene mutations in the +RNALeu(UUR)region" Diabetic Med.14. 1032-1037 (1997)
• [文献書誌] Ogihara,T., et al.: "14-3-3 protein binds to insulin receptor substrate-1,one of the pinding sites of which is in the phosphotyreine binding domain" J.Biol.Chem.272. 25267-25274 (1997)
• [文献書誌] Fukushima,Y., et al.: "Roles of the C terminus in histamine H2 receptor signaling,desensitization,and agenist-induced internalization" J.Biol.Chem.272. 19464-19470 (1997)
• [文献書誌] Ogihara,T., et al.: "Insulin receptor substrate (IRS)-2 is dephosphorylated more rapidly than IRS-1 via its association with phosphatidyllnositol 3-kinase in skeletal muscle" J.Biol.Chem.272. 12868-12873 (1997)