発生工学を用いたNIDDMの病態モデル作成によるNIDDMの発症機構の解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470215
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部・付属病院, 講師 (30185889)
• 研究分担者: 安田 和基 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 為本 浩至 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242) ; 寺内 康夫 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: 発生工学 / NIDDM / 病態モデル / インスリン分泌低下 / インスリン抵抗性 / IRS-1 / IRS-2 / PPARγ / 2型糖尿病

研究概要

IRS-1欠損マウス(Nature372:182-186,1994;J.Clin.Invest.99:861-866,1997)が骨格筋や脂肪細胞でのインスリン抵抗性を有するが膵β細胞過形成を呈するするため,正常耐糖能が保持されるのと対照的である。一方、IRS-2欠損マウスは肝臓でインスリン抵抗性を有するうえに,膵β細胞形成障害が存在するためNIDDMを発症した(Diabetes,in press)。このようにIRS-1とIRS-2は類似した構造をもつものの、インスリン標的組織におけるインスリン作用や膵β細胞分化・増殖シグナルにおいて異なる役割を担っていることが示唆された。また、膵β細胞のグルコース応答性インスリン分泌におけるNADHシャトル(グリセロールリン酸(GP)シャトルとリンゴ酸・アスパラギン酸(MA)シャトルから構成される)の役割解明のため、GPシャトルの律速酵素であるミトコンドリア・グリセロール3リン酸脱水素酵素(mGDPH)欠損マウスを作製し,NADHシャトルがミトコンドリアエネルギー代謝の活性化を介して,グルコース応答性インスリン分泌の主要経路であることを初めて明らかにした(Science283:981-985,1999;J.Biol.Chem.274:25386-25392,1999)。さらに個々の糖尿病候補遺伝子の欠損マウスのそのかけ合わせにより多因子病としてのヒト糖尿病を再構成し,糖尿病の発症進展にはインスリン分泌不全とインスリン抵抗性の両者の存在が重要であることを個体レベルで直接証明した。(J.Clin.Invest.99:861-866,1997)。
このように発生工学を用いて個体レベルでの糖尿病発症機構の解析を精力的に進めてきた。ヒトNIDDM遺伝子マッピング・同定が急速に進んでいる現状を鑑みると,発生工学的手法によりヒト遺伝子異常をマウスにおいて再構成することがヒトNIDDMの分子機構の解明にも重要な役割を果たすことが期待される。

研究成果

• [文献書誌] Terauchi, Y., Kadowaki, T., et al.: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β-cell glucokinase genes"J. Clin. Invest.. 99. 861-866 (1997)
• [文献書誌] Kaburagi, Y., Kadowaki, T., et al.: "Role of insulin reeptor substrate-1 and PD60 in the regulation of insulin-induced glucolse trasport and GLUT4 translocation in primary adipocytes"J. Biol. Chem.. 272. 25839-25844 (1997)
• [文献書誌] Yin, Y., Kadowaki,T., et al.: "Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic respouse to oxidative stress"Nature. 391. 707-710 (1998)
• [文献書誌] Terauchi, Y., Kadowaki, T., et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in mice lacking D85σ subunit of phosphoinositide 3-kinase"Nature Genestics. 21. 230-235 (1999)
• [文献書誌] Kubota, N., Kadowaki, T., et al.: "PPARγ mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Mol. Cell. 4. 597-609 (1999)
• [文献書誌] Terauchi, Y., Kadowaki, T., et al.: "Insulin effect during embryogenesis determines fetal growth a possible molocular link between birth weight and susceptibility type 2 diabetes"Diabetes. 40. 82-86 (2000)
• [文献書誌] Kaburagi, Y., Kadowaki, T., ,et al.: "The mechanism of insulin-induced signal transduction mediated by the insulin receptor substrate family"Endocrine J. 46. 25-34 (1999)
• [文献書誌] Kadowaki, T., Kubota, N., et al.: "Role of PPARγ in high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Common Disease -Genetic and Pathogenic Aspects of Multifactorial Disease Uehara Memorial Foundation Synposium- 1999. 79-89 (1999)