糖尿病における腎糸球体TGF-β発現増強機構の解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470218
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 吉川 隆一 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50093406)
• 研究分担者: 前田 士郎 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (50314159) ; 古屋 大祐 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (70242980) ; 羽田 勝計 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (60164894)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / TGF-β / メサンギウム細胞 / 糸球体高血圧 / 周期的伸展刺激 / 遺伝子発現

研究概要

本研究では糖尿病の腎糸球体におけるTGF-β発現増強機構を特に糖尿病に特有の代謝異常を中心に、分子レベルで解明する事を目的とした。まず、糖尿病性腎症に対するtroglitazone及びPKCβ阻害剤(LY333531)の効果を検討した。Streptozotocin誘発糖尿病ラットでは腎糸球体でのdiacylglycerol(DAG)量の増加及び、PKC活性、ERK活性の上昇がみとめられ、それらはtroglitazone投与により正常化した。troglitazoneはTGF-β,4型コラーゲン、フィブロネクチン(FN)発現の増加、および糸球体過剰濾過やアルブミン排泄の増加に関してもすべて正常化させた。一方、2型糖尿病のモデルであるdB/dBマウスでは腎糸球体メサンギウム領域の拡大、TGF-βや4型コラーゲン、FNの発現増加がみとめられ、これらの変化はPKCβ阻害剤(LY333531)により改善した。さらにLY333531はアルブミン排泄の増加も改善した。次にin vitroでのTGF-β発現増加機構を検討した。培養メサンギウム細胞において高ブドウ糖条件および、糸球体高血圧のモデルと考えられている周期的伸展刺激のPKC-ERK経路あるいはTGF-βや細胞外基質産生に対する効果を検討した。高ブドウ糖条件下、および周期的伸展刺激は共にERK活性を上昇させた。高ブドウ糖条件下で上昇したERK活性はPKC阻害剤で抑性され、周期的伸展刺激で上昇したERK活性はtyrosin kinase阻害剤で抑性された。周期的進展刺激により、TGF-βやFNの発現は増加しそれらはMEK阻害剤で抑制された。以上の事から、糖尿病状態の腎糸球体では高ブドウ糖条件のみならず糸球体高血圧によってもたらされる周期的伸展刺激がTGF-β、細胞外基質産生増加を介して糸球体硬化の進展に関与するものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Takeshi Ishida et al.: "Stretch-induced overproduction of fibronectin in mesangial cell is mediated by the activation of mitogen-activated protein Chinese"Diabetes. 48. 595-602 (1999)
• [文献書誌] Ken Inoki et al.: "TGF-β1 stimulates glucose uptake by enhancing GLUTI expression in mesangial cells"Kidney International. 55. 1704-1712 (1999)
• [文献書誌] Daisuke Koya et al.: "Amelioration of accelerated diabetic mesangial expansion by treatment with PKCβ inhibitor in diabetic dB/dB mice,a rodent model for type 2 diabetes"FASIBJ. 14. 439-447 (2000)
• [文献書誌] Keiji Isshiki et al.: "Troglitazone ameliorates glomerular dysfunction independent of its insulin sensitizing action in diabetic rats"Diabetes. (in press). (2000)