| 研究概要 |
不活性型GH症例の解析 さらに疑い例の解析を進めているが現在のところ新たな症例は認めていない。GH受容体(GHR)異常症の解折 1)GH結合蛋白(GHBP)高値を呈するGH不応症の兄妹例で、GHR遺伝子intron 9のdonor siteのへテロ接合体の変異によるsplice異常でexon 9のskipとframe shiftが生じ、GHR-277が発現する症例を報告した。この変異GHRはJak 2との会合や、internalizationに必須のbox-1や-2を欠くためSignal伝達障害のみならず、膜上に留まることでdominant negative作用、酵素分解によるGHBP生成増加が推測された。そこでこの変異GHRをCOS7細胞に一過性に強制発現させ野性型と比較したところ、培養液中のGHBP濃度は有意に高く、またinternalizationの障害も確認された。さらに変異GHRを野性型とCHO細胞に共発現させ、GHのsignal伝達分子の一つStat-5のリン酸花を指標にdominant negativeに作用することを確認した。2)高度低身長の男児例で家族性やGH分泌不全はなかったが,血中GHBPやや低値で、血中IGF-Iも基礎値、GHに対する反応値ともに低値であった。GHR異常が疑われ、遺伝子解析の結果、細胞質ドメインのC422Fのへテロ接合体の変異を認めた。そこでこの変異GHRをCOS7細胞に一過性に強制発現させ野性型と比較したが、培養液中のGHBP濃度、internalizationに差はなく、さらに変異GHRを野性型とCHO細胞に共発現させ、stat-5のリン酸化、さらにラクトフェリンの転写活性をLHRE-luciferaseで比較したが有意の影響を認めず、病因と無関係のpolymorphismと結論した。
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