1997 年度実績報告書

メイラード反応後期生成物(AGE)に対する生体の除去機能-インスリンシグナルによるAGEレセプターの機能制御-

研究課題

研究課題/領域番号	09470225
研究機関	熊本大学
研究代表者	堀内正公熊本大学, 医学部, 教授 (10117377)
研究分担者	荒木栄一熊本大学, 医学部・, 講師 (10253733)
キーワード	AGE / スカベンジャー受容体(MSR) / インスリン受容体(HIR) / PI3 kinase
研究概要	【マクロファージスカベンジャー受容体(MSR)によるAGE蛋白の取り込み・分解活性に対するヒトインスリン受容体(HIR)の関与】(担当:堀内正公) 我々はCHO細胞にHIR発現ベクターとMSR発現ベクターをトランスフェクションし、MSRとHIRが同時に過剰発現するCHO-MSR-HIR細胞を樹立した。このCHO-MSR-HIR細胞は、インスリン濃度依存性にAGE蛋白の取り込み・分解が増加することが確認された。次に、HIRのシグナルがMSRを介したAGE蛋白の取り込み・分解を亢進することを確かめるために、インスリンシグナルに対しdominant negativeに働く変異HIR発現ベクターを用いて解析した。dominant negative HIRとして、tyrosine kinase domainのATP binding siteに点変異を持つもの(HIR^<1030M>)とIRS-1 binding siteに点変異を持つ(HIR^<972F>)二種類の発現ベクターを用い、CHO-MSR-HIR^<1030M>、CHO-MSR-HIR^<972F>細胞を樹立し同様に検討した。その結果、dominant negative HIRを発現した細胞はインスリン刺激に対しAGE蛋白の取り込み・分解活性を示さなかった。従って、インスリン作用がMSRを介したAGE蛋白の取り込み活性を促進することが分子レベルで明らかになった(J. Biol. Chem. 1998 in press)。【IRS-1の下流のシグナルとMSR機能の連関】(担当:荒木栄一) CHO-MSR-HIR細胞を用いて、PI3 kinaseの阻害剤であるwortmanninとLY294002の効果を検討した。その結果、インスリン刺激によるAGE蛋白の取り込み・分解の促進はPI3 kinaseを介していることが明らかになった(J.Biol. Chem. 1998 in press)。現在さらに下流のシグナルの関与について検討中である。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Hiroyuki Sano et al.: "Insulin enhances macrophage scavenger receptor-mediated endocytic uptake of advanced glycation end products" The Journal of Biological Chemistry. (in press). (1998)
[文献書誌] Yoshiteru Jinnouchi et al.: "Glycolaldehyde-modified low density lipoprotein leads macrophages to foam cells via the macrophage scavenger receptor" Journal of Biochemistry. (in press). (1998)
[文献書誌] Bard Smedsrφd et al.: "Advanced glycation end products are eliminated by scavenger-receptor-mediated endocytosis in hepatic sinusoidal Kupffer and endothelial cells" Biochemical Journal. 322. 567-573 (1997)
[文献書誌] Takayuki Higashi et al.: "The receptor for advanced glycation end products mediates the chemotaxis of rabbit smooth muscle cells" Diabetes. 46. 463-472 (1997)
[文献書誌] Hiroshi Suzuki et al.: "A role for macrophage scavenger receptors in atherosclerosis and susceptibility to infection" Nature. 386. 292-296 (1997)
[文献書誌] 佐野裕之他(分担): "糖尿病の最前線(新臨床医のための分子医学シリーズ、門脇孝編) 糖尿病性細小血管症とAGE(p140-154)" 羊土社, 199 (1997)

1997 年度 実績報告書

メイラード反応後期生成物(AGE)に対する生体の除去機能-インスリンシグナルによるAGEレセプターの機能制御-

研究代表者

堀内 正公 熊本大学, 医学部, 教授 (10117377)

研究成果

[文献書誌] Hiroyuki Sano et al.: "Insulin enhances macrophage scavenger receptor-mediated endocytic uptake of advanced glycation end products" The Journal of Biological Chemistry. (in press). (1998)

[文献書誌] Yoshiteru Jinnouchi et al.: "Glycolaldehyde-modified low density lipoprotein leads macrophages to foam cells via the macrophage scavenger receptor" Journal of Biochemistry. (in press). (1998)

[文献書誌] Bard Smedsrφd et al.: "Advanced glycation end products are eliminated by scavenger-receptor-mediated endocytosis in hepatic sinusoidal Kupffer and endothelial cells" Biochemical Journal. 322. 567-573 (1997)

[文献書誌] Takayuki Higashi et al.: "The receptor for advanced glycation end products mediates the chemotaxis of rabbit smooth muscle cells" Diabetes. 46. 463-472 (1997)

[文献書誌] Hiroshi Suzuki et al.: "A role for macrophage scavenger receptors in atherosclerosis and susceptibility to infection" Nature. 386. 292-296 (1997)

[文献書誌] 佐野裕之 他(分担): "糖尿病の最前線(新臨床医のための分子医学シリーズ、門脇 孝編) 糖尿病性細小血管症とAGE(p140-154)" 羊土社, 199 (1997)

1997 年度実績報告書

堀内正公熊本大学, 医学部, 教授 (10117377)

[文献書誌] 佐野裕之他(分担): "糖尿病の最前線(新臨床医のための分子医学シリーズ、門脇孝編) 糖尿病性細小血管症とAGE(p140-154)" 羊土社, 199 (1997)